簡(jiǎn)要：慢性腎臟病（CKD）對(duì)公眾健康有重大影響，它可能會(huì)發(fā)展為終末期腎臟病（ESRD）并消耗大量醫(yī)療資源。目前慢性腎病的治療存在諸多缺陷，急需更有效的慢性腎病治療手段。臨床研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞：慢性腎臟病的新治療工具。

廣泛的臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，使用間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法可以調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥因子并改善CKD的腎功能，表明間充質(zhì)干細(xì)胞有可能成為慢性腎病的一種新的有效治療工具。在這篇綜述中，我們將描述不同種類的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床試驗(yàn)中用于治療慢性腎病，潛在的信號(hào)通路，治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞：慢性腎臟病的新治療工具

2022年10月，中國(guó)汕頭市汕頭大學(xué)在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》期刊文獻(xiàn)中發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的文獻(xiàn)綜述，綜述包括不同種類的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)物，如間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機(jī)制，以及臨床應(yīng)用的前景和挑戰(zhàn)。

介紹

慢性腎臟病（CKD）是指任何原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙3個(gè)月或3個(gè)月以上。CKD 可能導(dǎo)致許多并發(fā)癥，如高鉀血癥、代謝性酸中毒、高血壓、貧血和性功能障礙。CKD的并發(fā)癥對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響，并可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)全球負(fù)擔(dān)評(píng)估報(bào)告，近年來(lái)死于CKD的人數(shù)有所增加。隨著糖尿病、高血壓等CKD主要危險(xiǎn)因素的發(fā)病率急劇上升，導(dǎo)致CKD患病率上升，CKD患病率呈上升趨勢(shì)。因此，CKD 一直對(duì)醫(yī)療資源造成壓力，成為全球死亡率的一個(gè)重要原因。

慢性腎病的常見原因：包括糖尿病 (DM) 控制不佳、高血壓、腎小球疾病、腎小球腎炎和常染色體顯性多囊腎病。

目前生活方式改變和其他治療用于減緩CKD的進(jìn)展。然而，新療法是有限的。當(dāng)無(wú)法阻止CKD進(jìn)展時(shí)，它將演變成終末期腎病 (ESRD)。與CKD患者相比，ESRD患者患血管疾病、認(rèn)知障礙和抑郁癥的頻率明顯更高。目前ESRD的治療方法是透析和腎移植，消耗了大量的醫(yī)療資源。此外，透析可能導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，腎移植可能帶來(lái)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要針對(duì)CKD的新療法。

慢性腎病的病程進(jìn)展：CKD的標(biāo)志是腎纖維化。腎纖維化包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，可分為細(xì)胞損傷、纖維化信號(hào)激活、纖維化執(zhí)行和破壞四個(gè)階段。內(nèi)皮損傷和功能障礙、系膜細(xì)胞增殖、足細(xì)胞破壞和腎小管萎縮是導(dǎo)致 CKD 進(jìn)展的重要因素。

在之前的許多研究中，已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 用于治療心肌病、多發(fā)性骨髓瘤和DM。據(jù)報(bào)道，它還可以有效治療纖維化疾病，如肝纖維化、肺纖維化以及心肌纖維化。MSCs 是腎臟修復(fù)治療的有吸引力的候選者，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)恢復(fù)并預(yù)防腎衰竭。

治療慢性腎病的間充質(zhì)干細(xì)胞有哪些？

治療慢性腎病的間充質(zhì)干細(xì)胞包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）、脂肪來(lái)源的MSCs（ADMSCs）、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）、人胎盤來(lái)源的MSCs（PDMSCs）、沃頓膠質(zhì)來(lái)源的MSCs（WJMSCs）、牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞(DMSCs) 等。

慢性腎病最常用的細(xì)胞類型是BMMSC。BMMSCs低表達(dá)MHCI和MHCII，因此可以避免同種異體T細(xì)胞的攻擊。研究表明，BMSCs可以分化為腎小球系膜細(xì)胞。

在各種來(lái)源中，源自脂肪組織的ADMSCs已成為有前途的候選者。ADMSCs具有優(yōu)勢(shì)的有，包括來(lái)源廣泛、易于獲取、損傷最小、增殖迅速、易于純化以及不存在倫理問(wèn)題。脂肪組織是MSC的極好來(lái)源，但 ADMSC在恢復(fù)腎功能方面不如BMMSC有效。

UCMSCs還提供了MSCs的替代來(lái)源。UCMSC可以將醫(yī)療廢物轉(zhuǎn)化為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的產(chǎn)品。同種異體移植中的免疫排斥不太可能發(fā)生，因?yàn)閁CMSC的免疫原性低于其他來(lái)源的MSC。此外，UCMSC比 BMMSC或ADMSC增殖更快。此外，盡管經(jīng)過(guò)多次傳代，UCMSC仍未顯示衰老跡象，這表明它們可以大量生產(chǎn)而不會(huì)失去效力。

與受供體年齡影響的MSC和BMMSC相比，胎盤是細(xì)胞治療的極好來(lái)源。此外，PDMSCs可以在分娩和胎盤從子宮中取出后收集、培養(yǎng)和評(píng)估。PDMSCs可以提供多種來(lái)源，具有低免疫原性，并且沒(méi)有倫理問(wèn)題，使它們成為有前途的細(xì)胞治療來(lái)源。因此，PDMSCs的增殖潛力大于BMMSCs。

總之，BMMSC是最常用于CKD的細(xì)胞類型，但是，BMMSC難以快速有效地純化。因此，ADMSC、UCMSC和PDMSC已成為有前途的選擇。

本綜述包括不同種類的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)物，如間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機(jī)制，以及臨床應(yīng)用的前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的機(jī)制

1.分化作用：由于歸巢效應(yīng)，干細(xì)胞會(huì)自動(dòng)轉(zhuǎn)移到腎臟病灶，分化成腎固有細(xì)胞，腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞，腎小球上皮細(xì)胞等。從而修復(fù)受損腎臟，重建腎臟血液循環(huán)，改善腎臟功能。

2.旁分泌作用：釋放的某種活性因子還會(huì)刺激腎細(xì)胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細(xì)胞的生成，這樣就緩解了機(jī)體貧血的狀況。

3.免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟的改善作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床應(yīng)用研究

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

糖尿病影響著全世界數(shù)百萬(wàn)人。糖尿病中的高血糖會(huì)影響幾個(gè)主要器官。糖尿病腎病是1型和2型糖尿病患者最嚴(yán)重的微血管后果之一。此外，糖尿病腎病仍在快速發(fā)展，是終末期腎病的主要原因。

目前，DN的治療方法是阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)并控制血糖、血脂和血壓。腎臟替代療法是進(jìn)展為ESRD 的DN患者的有效治療選擇，但它與重大的醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相關(guān)。因此，迫切需要再生方法。

許多臨床前試驗(yàn)表明，基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病可以減緩糖尿病腎病的進(jìn)展。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的研究仍局限于臨床前模型，可用的人類數(shù)據(jù)非常少。

目前只完成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)已完成的試驗(yàn)中，將兩劑同種異體BMMSC給予30名DN患者。在該研究中，使用該藥物沒(méi)有發(fā)生急性不良事件，也沒(méi)有患者產(chǎn)生持久的供體特異性抗HLA抗體。BMMSCs輸注對(duì)DN患者可能是安全的。此外，MSCs治療組在第12周表現(xiàn)出更穩(wěn)定或改善的eGFR（估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率），這可能為MSCs在這種疾病中的作用提供線索。

表2：間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病中的臨床數(shù)據(jù)總結(jié)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性炎癥性疾病，涉及多器官損害，包括腎臟。LN是SLE發(fā)病率和總死亡率的主要原因。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的療效存在爭(zhēng)議。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞后IV型LN的臨床癥狀和血清學(xué)標(biāo)志物得到改善，無(wú)顯著差異。然而，在一項(xiàng)涉及81名嚴(yán)重和藥物難治性SLE患者的臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的，并導(dǎo)致SLE患者的長(zhǎng)期臨床緩解。此外，在1、2、3、4和5年后的隨訪中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后24小時(shí)蛋白尿顯著減少。

在另一項(xiàng)臨床研究中，對(duì)難治性SLE患者進(jìn)行單次同種異體BMMSC注射。盡管有兩名患者蛋白尿復(fù)發(fā)，但其余11名患者的蛋白尿明顯減少，血清學(xué)標(biāo)志物也有所改善。

BMMSCs誘導(dǎo)的循環(huán)CD4+Foxp3+Tregs水平升高可能有助于這些積極的發(fā)現(xiàn)。然而，確切的機(jī)制尚不清楚。同種異體UCMSCs可能通過(guò)上調(diào)致耐受性CD1c+樹突狀細(xì)胞、抑制T細(xì)胞增殖和分化來(lái)抑制SLE患者的炎癥。盡管在體內(nèi)MSCs在LN治療中的治療效果的證據(jù)，其潛在機(jī)制仍不清楚。因此，未來(lái)的進(jìn)展可以探索MSCs在LN患者中行為的具體機(jī)制（圖1和表 2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以幫助治療腎纖維化的四個(gè)階段：細(xì)胞損傷、纖維化信號(hào)的激活、纖維化執(zhí)行和纖維化組織的破壞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性非蛋白尿性腎病的臨床應(yīng)用

ADPKD是慢性非蛋白尿性腎病，是CKD最常見的遺傳原因。

目前ADPKD的管理包括控制血壓、限制飲食中的鈉含量和增加液體攝入量。

ADPKD的潛在治療方法包括托伐普坦、奧曲肽、囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白 (CFTR) 抑制劑、吡格列酮、依那西普和雷公藤甲素。

自體BMMSCs的安全性評(píng)估已在6名ADPKD患者參與的1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。該報(bào)告表明，在12個(gè)月的隨訪期間，單細(xì)胞輸注MSC后未觀察到與細(xì)胞相關(guān)的不良事件。該試驗(yàn)表明，患者的平均血清肌酐 (SCr) 水平在MSCs輸注前逐漸從2±0.3mg/dl增加到2.5±0.4mg/dl，并在BMMSCs治療12個(gè)月后保持穩(wěn)定在2.5±0.6 mg/dl。然而，BMMSCs輸注并沒(méi)有顯著影響eGFR或腎臟長(zhǎng)度，這是腎臟生長(zhǎng)的一個(gè)指標(biāo)。這些不顯著的發(fā)現(xiàn)可能與患者數(shù)量少、隨訪時(shí)間短、單細(xì)胞輸注或來(lái)自ADPKD患者的常染色體MSCs未被探索的可能功能障礙有關(guān)。MSCs治療ADPKD的研究還相對(duì)較少。預(yù)計(jì)會(huì)有更多的研究來(lái)驗(yàn)證MSCs的治療效果（表2）。

討論

多項(xiàng)研究提出，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥因子、改善腎功能來(lái)減緩慢性腎病的發(fā)生和進(jìn)展。MSC可通過(guò)降低IL-6、IL-1β、TNF-α、TGF-β、PAI-1、ICAM-1、α-SMA、膠原蛋白I、膠原蛋白IV、FN、半胱天冬酶3的水平來(lái)減少腎小管EMT和腎纖維化、PCNA、管狀CCL-2、CCL-5、MMP3、MMP-9、TIMP1、FasL、α-1-抗胰蛋白酶、磷酸化Smad2、Smad3、NF-κB表達(dá)和p38MAPK信號(hào)。然而，在此過(guò)程中，F(xiàn)GF、HGF、VEGF、HGF、VEGF、Flk-1、Flt-1 和E-cadherin的水平增加。

基于許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)和臨床試驗(yàn)，已經(jīng)證明使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行慢性腎病治療是可行和安全的。

相信未來(lái)在更多、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)后，干細(xì)胞治療慢性腎病的技術(shù)會(huì)日益成熟，讓更多的患者受益。

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