簡介：創傷性腦損傷 (TBI) 是創傷致死和致殘的主要原因之一 。大多數治療旨在防止損傷惡化。目前，尚無治療TBI的藥物。因此，細胞療法提供了一個獨特的機會，可以填補TBI治療的空白，它既可以修復和再生受損的腦組織，又可以通過減輕炎癥過程來防止損傷惡化。

干細胞療法的多靶點修復機制與臨床進展！能否填補創傷性腦損傷治療空白？

近日，國際權威期刊雜志《Cell Therapy》刊發了一篇“Cell Therapy for Traumatic Brain Injury”的研究文章[1]。

文章表明：目前多種細胞療法在治療創傷性腦損傷正處于研究階段，例如在動物模型中有效的神經干細胞（NSC）和多能成體祖細胞（MAPC），以及已在臨床試驗中證明安全有效的人間充質干細胞（MSC）和骨髓單核細胞（BMMC）。總體而言，細胞療法有望彌合創傷性腦損傷 (TBI) 的治療空白，但在推廣應用之前，仍需開展更多研究來規范這些療法。

創傷性腦損傷（TBI）的定義、分類與診斷評估

創傷性腦損傷 (TBI) 是指頭部受到撞擊、打擊、震動或穿透性損傷，從而導致正常腦功能紊亂。

臨床上通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 對TBI嚴重程度進行分類。GCS評分范圍為3至15，根據患者執行運動指令、睜眼和交流的能力進行評分。TBI主要分為三類：輕度TBI或腦震蕩、中度和重度。

輕度TBI（GCS評分為13-15）患者通常可自愈，但反復輕度TBI會導致恢復期延長、癥狀加重以及影響記憶力和注意力的長期副作用。中度TBI（GCS評分為9-12）和重度TBI（GCS評分為3-8）的機制與輕度TBI相同，均有腦穿透傷。這些損傷更為嚴重，副作用持續時間更長，甚至可能導致死亡。

影像學檢查也可作為評估TBI嚴重程度的輔助手段。Marshall分類使用計算機斷層掃描(CT)掃描來提供TBI嚴重程度的預后指標，并預測TBI患者顱內壓(ICP)升高的風險。該系統根據腫脹程度以及挫傷和出血的存在情況及大小，將嚴重程度遞增的TBI分為1至6級。鹿特丹CT評分也使用CT影像對TBI進行評分，評分越高表示損傷越嚴重，6個月內死亡率增加的可能性也越大。

生物標志物的鑒定有助于TBI的診斷和治療。生物標志物的存在或缺失可用于排除腦損傷或預測腦損傷的嚴重程度。如膠質纖維酸性蛋白 (GFAP) 及其分解產物 (GFAP-BDP)，研究顯示其水平與損傷存在、嚴重程度、影像表現及長期功能結果相關。

此外，TBI后炎癥反應顯著，多種細胞因子（如 IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α）在患者腦脊液和動物模型中迅速升高并持續，也具有生物標志物潛力，有助于區分表型和早期識別高風險患者。

創傷性腦損傷的損傷機制（原發與繼發）

TBI損傷過程分為原發性和繼發性階段。

原發性損傷是創傷瞬間機械力直接造成的不可逆損害，包括：剪切傷/彌漫性軸突損傷（腦組織移位致軸突撕裂，兒童常見且伴隨嚴重炎癥）、挫傷（接觸點或對沖部位）、以及不同部位的出血/血腫（如硬膜下血腫——橋靜脈撕裂、新月形；硬膜外血腫——常伴骨折和動脈損傷、晶狀體狀；蛛網膜下腔出血——可致血管痙攣）。

繼發性損傷在原發性損傷后數小時啟動，影響更持久，涉及復雜的生化級聯反應，包括離子穩態失衡、興奮性毒性、神經元凋亡以及炎癥和免疫反應被激活。這些過程共同導致腦水腫、血腦屏障破壞、缺血加重和神經炎癥持續，進一步加劇腦損傷。

神經炎癥的核心作用與小膠質細胞的靶向價值

創傷性腦損傷（TBI）會引發顯著的腦部炎癥，其中小膠質細胞（大腦的常駐免疫細胞）扮演關鍵角色。在TBI前，它們處于監視狀態的M0表型。損傷后，小膠質細胞通常被極化為促炎、神經毒性的M1表型，釋放破壞性的細胞因子和毒性分子，加劇損傷環境。然而，它們也能轉變為具有抗炎和修復作用的M2表型，促進神經修復和功能恢復。

重要的是，小膠質細胞的活化狀態（例如通過特定受體表達）已被證明與TBI嚴重程度相關，可通過成像技術（如PET/CT）檢測，為評估損傷提供了潛在生物標志物。

鑒于它們在神經炎癥中的核心地位及其表型可塑性，調控小膠質細胞（例如促使其向M2表型轉化）成為細胞療法等新興治療策略的重要靶點，臨床前研究已顯示干細胞療法在此方面的潛力。

當前治療的局限性與未滿足的需求

目前針對TBI的治療策略主要聚焦于減輕繼發性損傷，無法修復原發性損傷或預防其發生。治療手段包括：手術治療，藥物治療。

然而，所有這些干預措施都旨在穩定病情、防止繼發性損傷惡化，屬于支持性治療。長期的康復治療雖然重要，但無法逆轉已造成的損傷或顯著改善長期功能預后。因此，當前治療存在巨大空白，亟需能夠積極改善預后、真正修復損傷并恢復功能的新型療法。

細胞療法治療創傷性腦損傷的機制、給藥途徑、細胞類型

鑒于傳統療法的局限性，細胞療法通過多靶點協同機制填補治療空白，其核心優勢體現在以下方面：細胞療法提供了一種既能靶向炎癥又能防止炎癥反應惡化的方法，同時還能增強再生效應以修復原發性損傷。TBI與其他損傷（例如脊髓和其他類型的中樞神經系統損傷）不同，因為損傷是彌漫性的，并且可能影響大腦的多個區域，因此針對特定部位進行治療的效果較差。

干細胞治療創傷性腦損傷的機制是什么？

干細胞治療創傷性腦損傷（TBI）的核心機制涉及多靶點協同作用，主要通過免疫調節、神經保護與再生、血管新生、抑制細胞死亡等途徑促進腦修復。

1.免疫調節與炎癥抑制

• 調控炎癥因子：干細胞（尤其是間充質干細胞，MSCs）分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），減輕神經炎癥。

• 調節免疫細胞：促進調節性T細胞（Tregs）分化，抑制過度免疫反應。調控小膠質細胞從促炎M1表型向抗炎修復M2表型轉化，減少神經毒性并促進組織修復。

• 外泌體作用：MSCs分泌的外泌體（MSC-EXOs）攜帶miRNA（如miR-21-5p）和蛋白，通過旁分泌途徑調節免疫微環境。

2. 神經保護與神經再生

• 神經營養因子分泌：干細胞釋放腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）等，支持神經元存活并增強突觸可塑性。

• 促進軸突與髓鞘修復：MSC-EXOs中的miR-17-92簇通過激活AKT/mTOR/GSK-3β通路促進軸突生長。刺激少突膠質細胞分化和髓鞘再生，恢復神經傳導功能。

• 神經分化與替代：神經干細胞（NSCs）可定向分化為神經元、星形膠質細胞等，直接替代受損細胞。

3. 血管新生（血管生成）：干細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等，激活Notch和Wnt信號通路，促進內皮細胞遷移和新血管形成。改善腦血流灌注，減輕缺血損傷，為神經修復提供營養支持。

4. 抑制細胞死亡

• 抗凋亡作用：上調抗凋亡基因（BCL-2），抑制促凋亡基因（BAX），保護神經元。

• 抑制鐵死亡：MSC-EXOs傳遞miR-194，激活Nrf2/HO-1通路，減少脂質過氧化和鐵沉積。

• 調控焦亡與自噬：抑制NLRP3炎性小體介導的焦亡，并通過調節自噬增強細胞清除損傷能力。

5. 調節小膠質細胞表型：TBI后小膠質細胞從靜息態（M0）向促炎M1型轉化，加劇損傷。干細胞通過分泌TSG-6、PGE2等因子，促進其向修復型M2表型轉化，減輕炎癥并釋放神經營養因子。

干細胞治療創傷性腦損傷的常用給藥途徑及特殊途徑價值

常用遞送方式的特性與挑戰：細胞療法治療TBI的遞送途徑主要包括靜脈輸注、動脈內注射、立體定向腦內植入和鞘內輸注。其中，靜脈輸注因操作便捷、微創且可利用急性期既有的靜脈通路，成為臨床首選；其優勢在于細胞分布廣泛，臨床前研究證實可改善運動認知功能、促進神經發生并保護白質。

然而，該途徑面臨”肺部首過效應”——大量細胞滯留肺血管導致腦部靶向效率降低。立體定向植入雖能精準定位，但需神經外科手術且難以覆蓋TBI典型的彌漫性多灶損傷，臨床轉化吸引力低。動脈內注射（如經頸動脈）可繞過肺部滯留并顯著提升腦部細胞植入率，但大劑量輸注可能阻塞腦血流，存在安全性風險。

優化策略與特殊途徑的價值：為克服傳統途徑局限，鞘內輸注（經腰椎穿刺至腦脊液）展現出獨特優勢：避免肺部截留，直接接觸中樞神經系統，臨床前證據表明其可激活駐留神經干細胞、減少細胞凋亡并調控炎癥因子（如提升IL-6）。

此外，鼻內給藥作為新興非侵入途徑，利用嗅神經-腦通路實現細胞快速入腦，但細胞活力和功能維持仍是共性挑戰。未來需結合損傷類型（局灶/彌漫）和病程階段，權衡侵入性、靶向性與安全性，優化遞送策略以提升療效。

常見治療創傷性腦損傷的干細胞類型有哪些？

用于治療創傷性腦損傷 (TBI) 的干細胞可分為異源/同種異體和自體。同種異體包括成體細胞、胚胎樣細胞（誘導性多能細胞）和胚胎細胞。成體干細胞可在發育成熟或正在發育的生物體中分離，并可分化為各種成體細胞類型，使其具有多能性。

這些細胞包括神經干細胞、骨髓來源的貼壁細胞（間充質干細胞[MSC]和多能成體祖細胞[MAPC]和非貼壁細胞（骨髓單核細胞[BMMNC]和人臍帶血細胞[hUCB]）。自體細胞可用于異源應用，例如BMMNC、NSC、擴增的MSC和hUCB。

01、神經干細胞（NSC）：NSC源自中樞神經系統，具有自我更新和分化為神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞的能力。嚙齒動物研究表明，TBI后靜脈輸注NSC可顯著改善認知與運動功能（如轉棒測試速度提升），且治療時機至關重要：損傷后2天至1周內輸注效果顯著，延遲至1個月則無效。機制上，NSC通過脾臟介導免疫調節（脾切除后療效消失），減少腦部炎癥和水腫。

02、間充質干細胞（MSC）：MSC可從臍帶、骨髓等多來源獲取，具免疫調節（抑制T/B細胞活化）和神經保護作用。動物實驗中，靜脈或動脈輸注MSC改善運動功能及神經評分，其中動脈輸注生物分布更廣。

臨床研究證實其安全性：鞘內輸注改善植物狀態患者的意識與運動功能，尤其對年輕、急性期患者更有效。但潛在風險包括免疫排斥和致瘤性。

03、細胞外囊泡（EV）：EV是MSC分泌的納米顆粒，攜帶蛋白質、RNA等活性物質。其優勢在于穿透血腦屏障、低免疫原性且無倫理爭議。臨床前數據顯示，EV通過促進神經發生/血管生成、抑制炎癥（如誘導小膠質細胞向抗炎表型轉化）改善TBI后認知功能，被視為干細胞的理想替代品。

04、骨髓單核細胞（BMMNC）：BMMNC體積小（5-8μm），不易肺滯留，生物利用度高。動物研究中可保護血腦屏障、促進神經發生。臨床試驗進展顯著：

• 兒科I期：降低治療強度，保留灰質/白質體積；
• 成人1/2a期：改善白質完整性，下調TNF-α、IL-1β等促炎因子；
• 2b期：傷后36小時內自體輸注安全有效，抑制促炎免疫反應。

05、多能成體祖細胞（MAPC）：MAPC具多向分化潛能且低表達MHC-I，區別于MSC。靜脈輸注后蓄積于肺脾，通過脾臟增加調節性T細胞和抗炎巨噬細胞。動物實驗顯示：傷后24小時內輸注可維持血腦屏障、改善學習記憶，并促使小膠質細胞向抗炎表型轉化；但超過36小時輸注無效，突顯嚴格時間窗需求。

06、臍帶血（hUCB）：hUCB富含未成熟免疫細胞和祖細胞。嚙齒類研究中，輸注hUCB減少神經功能障礙，改善感覺運動功能，并調控免疫微環境：降低小膠質細胞數量、促進其向抗炎表型轉化，增加IL-10分泌，同時維持脾臟體積并抑制膠質瘢痕形成。

干細胞治療創傷性腦損傷的臨床試驗（2024-2025年）

2024年，國際權威期刊雜志《Clinical Neurology and Neurosurgery》發表了一篇“創傷性腦損傷和干細胞治療：最近10年臨床試驗回顧”文獻綜述[2]。

綜述納入了2016-2023年6月有關利用干細胞治療創傷性腦損傷的臨床試驗和病例系列。提取了關于病例選擇和樣本量、損傷機制、原發性損傷和細胞移植之間的時間、移植的干細胞類型、干細胞給藥途徑、移植細胞數量、移植次數、隨訪時間、結局指標和結果以及不良事件的數據。

最終，11項研究符合定義標準并被納入綜述。所有研究的總樣本量為402，包括249例干細胞移植病例和153例對照受試者。最常用的細胞是BMMNC，首選的移植途徑是鞘內移植，所有研究均報告移植后臨床、放射學或生化標志物有所改善。沒有報告嚴重不良事件。干細胞治療安全且在邏輯上可行，并可使創傷性腦損傷患者的神經系統改善。

2025年，知名醫學期刊雜志《Molecular Neurobiology》刊發一篇有關“細胞干細胞療法治療創傷性腦損傷：提高治療效果的策略”的文獻綜述[3]。

綜述結果表明：外源性干細胞 (SC) 移植可刺激中樞神經系統 (CNS) 細胞生長，減少神經炎癥，促進神經發生，從而有助于損傷后腦功能恢復。應用基因改造的干細胞或與生物材料結合，可進一步提高細胞存活、增殖、粘附和分化能力，從而增強干細胞治療TBI的療效。

但是，未來持續的科學進步或許能通過基于創傷性腦損傷 (SC) 的療法徹底改變創傷性腦損傷 (TBI) 的治療方式，為患者帶來新的希望并改善其生活質量。進一步的研究對于克服障礙、改進治療策略并最終將這些進展轉化為有效的TBI臨床干預措施至關重要。跨學科的合作對于充分發揮基于創傷性腦損傷 (SC) 療法在緩解TBI復雜性方面的潛力至關重要。

結論

TBI的細胞療法前景廣闊，有望填補治療領域的一大空白。細胞療法的作用機制復雜，但隨著對其理解的加深，治療效果將更加顯著。目前，針對TBI多個分期的臨床試驗已證實細胞療法的可行性、安全性和療效，并且更多試驗正在進行中。

細胞療法從延緩損傷到主動修復的范式轉變，標志著TBI治療進入再生醫學新時代。未來需通過標準化給藥窗口（如BMMNC的36小時時間窗）、工程化細胞載體（如基因修飾MSC）及跨學科合作，將實驗室突破轉化為臨床革命。

參考資料：

[1]:Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

[2]:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303846724001069

[3]:Khazaal, A.Q., Ismaeel, H.M., Cheah, P.S.?et al.?Cellular Stem Cell Therapy for Treating Traumatic Brain Injury: Strategies for Enhancement of Therapeutic Efficacy.?Mol Neurobiol62, 8359–8380 (2025). https://doi.org/10.1007/s12035-025-04778-9

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