幾十年來，已經開發(fā)出多種療法和藥物來控制2型糖尿病，但它們遠非長期解決方案。干細胞作為新型再生療法很有前途，尤其是間充質干細胞 (MSC)，它們在再生和旁分泌能力和特性方面用途廣泛。這使它們成為最常用的成人干細胞和治療糖尿病的理想候選者。

近日，阿拉伯海灣大學再生醫(yī)學中心在《Dovepress》開放獲取科學和醫(yī)學研究發(fā)表了一篇關于間充質干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性——文獻綜述。綜述分析得出了間充質干細胞治療2型糖尿病的安全有效的結論。

客觀的：評估間充質干細胞 (MSC) 治療人類2型糖尿病 (T2D) 的安全性和有效性。

方法：在262名患者中研究了基于間充質干細胞的治療。在過去五年中，58項試驗中共有6項符合我們的納入標準。

結果：間充質干細胞治療2型糖尿病患者后減少了在12個月的隨訪期內分析的抗糖尿病藥物的劑量。有效治療劑量范圍為1×10⁶個細胞/kg至3.7×10⁶個細胞/公斤。治療后，HbAc1水平平均降低32%，空腹血糖水平平均降低45%。C肽水平在2項試驗中平均降低了38%，在4項試驗中平均升高了36%。所有試驗均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。

結論：本分析得出間充質干細胞治療2型糖尿病安全有效的結論。需要更大的樣本量，試驗還應研究分化的間充質干細胞作為胰島素生成細胞的作用。

介紹

2型糖尿病 (T2DM) 是一種異質性疾病，其特征是脂質、碳水化合物和蛋白質失調，并與胰島素分泌受損、胰島素抵抗或兩者相關。與1型糖尿病（也稱為胰島素依賴型糖尿病）相比，T2DM在全球的患病率更高，T2DM主要發(fā)生在50 歲以上的人群中，但在成人和20歲以下的兒童中也越來越常見。T2DM如果不加以控制，可導致長期并發(fā)癥，例如缺血性心臟病發(fā)作、中風、慢性腎病和糖尿病性視網膜病變。

糖尿病治療方式

傳統(tǒng)的T2DM治療方法存在諸多局限性。（T2DM的常規(guī)療法可包括改變生活方式和飲食以控制體重和熱量輸入，以及口服降糖藥，例如利拉魯肽 (Victoza)、索馬魯肽 (Ozempic) 和度拉魯肽 (Trulicity)，以及最終的每日胰島素對于晚期T2DM，胰腺移植仍然是主要選擇，但其成本高且復發(fā)風險高。

間充質干細胞治療2型糖尿病

目前間充質干細胞的新型療法有望用于治療。這些細胞可以更新、再生和分泌維持其他細胞類型的關鍵因子。這些干細胞正在臨床試驗中進行評估，以治療各種疾病，例如帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性骨髓瘤等。

用于2型糖尿病治療的干細胞主要分為三種類型：間充質干細胞 (MSC)、造血干細胞和誘導多能干細胞。

間充質干細胞在2型糖尿病的臨床試驗中使用最多，因為它們可以從各種自體或同種異體組織中分離出來，包括骨髓、脂肪組織和血液。MSCs可分化為多種細胞類型，免疫原性低。

本文研究了目前利用間充質干細胞進行的臨床試驗，并評估了這些治療晚期T2DM的安全性和有效性。

T2DM：如上所述，T2DM歸因于多種風險因素。這些因素會在一段時間內導致β細胞功能障礙。β細胞的低容量或功能障礙會減少胰腺的胰島素分泌，進而導致高血糖癥。這些風險因素還會導致肝臟產生更多的脂肪酸，從而導致肝臟中形成大量葡萄糖分泌物。葡萄糖分泌增加會降低胰島素的功能并導致胰島素抵抗。高血糖導致肌肉吸收的葡萄糖量低，并引起免疫反應。這會進一步損害肝臟并增加胰島素抵抗。

搜索來源和策略

這些數(shù)據(jù)是根據(jù)搜索查詢詞從 PubMed 和 clinicaltrials.gov 獲得的，例如“2型糖尿病”、“干細胞療法”、“糖尿病”、“間充質干細胞療法”、“BM-MSC”、“2 型糖尿病” ”、“T2DM” DM “BM-HSC”、“UC-MSC”，并且僅限于2011年至2021年間完成的臨床試驗。

方法

搜索結果

總共收集了70個試驗；檢查重復記錄后只剩下58人。在58項臨床試驗中，僅包括六項研究（T1、T2、T3、T4、T5、T6）（表1）。其余的需要更全面的結果，關于治療評估方法的信息不足，旨在報告與T2DM相關的長期合并癥而不是疾病的治療，非隨機化，參與者有其他病態(tài)。薈萃分析中包含的研究均使用自體 MSCs注射，無論其來源如何。

間充質干細胞治療對患者結果的影響

根據(jù)研究試驗，使用間充質干細胞治療2型糖尿病顯示的結果與2型糖尿病的持續(xù)時間和來源的MSC組織無關（圖2）。研究的參數(shù)相似，導致胰島素抵抗和胰島素依賴性降低。此外，HbAc1和FBG水平的顯著降低表明肝功能有所改善。這些試驗還顯示，在6項試驗中，有2項試驗（T1和T4）的C肽水平降低至正常水平，這表明負責體內胰島素抵抗的β胰島細胞有所改善。其他四項試驗（T2、T3、T4 和 T5）顯示C肽水平升高。

間充質干細胞治療對胰島素抵抗的影響

用間充質干細胞治療可減少注射后長達12個月的胰島素依賴性。在所有試驗中，F(xiàn)BG（空腹血糖）均降至 3.9至5.5g/mmol的正常范圍。胰島素抵抗（HOMA-IR）、β細胞功能HOMA-β和胰島素敏感性HOMA-S的穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）測量了研究前后參與者的胰島素水平；在六項研究中的一項研究中沒有發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗顯著降低。其余五項研究沒有報告胰島素抵抗測量。在所有研究中，胰島素抵抗均由治療后所需的胰島素量表示（圖3）。

這些試驗展示了不同的隨訪時間。T1、T3和T6顯示在3個月和6個月的隨訪期間胰島素需求下降，但在12個月的隨訪期間需求穩(wěn)步增加。T5顯示在6個月的隨訪時胰島素需求減少了45%，但這項研究沒有進一步隨訪。在12個月的隨訪期間，T4的胰島素需求降低了 22%。在10個月的隨訪期間，T2 的胰島素需求量降低了30%，此后該研究未進行隨訪。

間充質干細胞治療對C肽水平的影響

患者禁食8-12小時后獲得的空腹C肽是體內產生的胰島素的有效指標。在T2、T3和T5這三個試驗中（圖 4），HOMA-β測量的C肽水平高于2ng/mmol。C肽水平的降低表明胰島細胞功能有效，因為C肽水平在2型糖尿病中趨于增加。這表明胰島素生產過剩。發(fā)現(xiàn)研究T4的結果顯示C肽水平是治療有效性的有力指標。研究 T1 也顯示c肽水平降低，但幅度不大。

大多數(shù)研究指出，C肽逐漸增加，在6個月時達到峰值，并在12個月后略有下降。在一項名為T6的研究中，C肽水平在0.5至2ng/mmol 的范圍內降至正常水平，并在12 個月的隨訪標記時達到穩(wěn)定水平。

T1和T4注意到c肽水平分別降低了12%和64%。T2、T3和T5注意到C肽水平分別增加了62%、40%和34%。治療后T6增加了10%。

間充質干細胞治療對HbA1c水平的影響

HbAc1水平是長期（2至3個月）平均血糖水平的常見且有效的指標。與血糖和尿糖測量相比，它可以更好地了解長期血糖控制。HbAc1與與血紅蛋白分子結合的葡萄糖比例直接相關，這在紅細胞的整個生命周期中不斷發(fā)生。血糖濃度非常高的糖尿病患者的HbA1c是正常人的2到3倍。

HbAc1的水平是治療成功或失敗的有效指標。治療后，所有試驗均觀察到HbAc1水平在三個月的隨訪期內顯著下降，并在12個月的隨訪期內進一步下降。在一項研究中，T1（圖5), HbAc1水平沒有因為糖尿病患者腎病加重而改變。

在所有試驗中，HbAc1水平均顯著降低。隨訪后，T1、T2、T3、T4、T5、T6的HbAc1水平分別降低到1.2%、32%、26%、7.1%、31%和6%。

不良事件

除了T1和T6（表1）這兩項研究在一些患者中觀察到惡心和嘔吐外，所有研究均未觀察到嚴重不良事件。在一項研究中，T1注意到低血糖。所有研究都認為這種治療方式有效且安全。

討論

這些研究旨在評估間充質干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性。六項臨床試驗的結果包括262名T2DM 患者，并證明間充質干細胞可以安全使用并且沒有顯示出任何嚴重的不良反應。

間充質干細胞比用于晚期T2DM治療的常規(guī)療法更安全。間充質干細胞治療的效率是根據(jù)HbAc1、C肽和FBG水平測量的。大多數(shù)研究采用了一次間充質干細胞給藥后12個月的隨訪期。間充質干細胞治療被證明是大多數(shù)病例的長期解決方案。注射后C肽水平保持正常12個月。FBG和HbAc1水平在不同的研究中有所不同，但70%的患者有所改善。

間充質干細胞輸注途徑（靜脈內或通過胰背動脈）在3個月、6個月和12個月的隨訪中沒有顯著差異。所有研究都使用在3-4代后擴增的自體間充質干細胞。與需要每天注射胰島素或在更晚期病例中進行器官移植的常規(guī)治療相比，大量移植細胞可以減少輸注頻率。由于移植的細胞是自體細胞，與同種異體移植相比，不良事件的數(shù)量仍然很低，在一項研究中，最嚴重的不良事件是低血糖。晚期T2DM的常規(guī)治療通常需要進行胰腺移植，這可能會使患者花費大約110,000美元。

相比之下，間充質干細胞移植費用為99,000美元，僅需要單次劑量。需要更多的參與者和更多的后續(xù)點進行進一步的試驗。此外，根據(jù)使用 MSCs 治療前的疾病持續(xù)時間選擇參與者將提供更多關于 MSCs 在長期 T2DM 中的影響的信息。

結論

總之，研究指出，使用間充質干細胞進行治療是有效且具有成本效益的。這種治療模式的影響應該在 2 型糖尿病早期階段的患者中進行研究，以了解這種治療是否會提供長期結果。此外，需要統(tǒng)一的樣本人群以及納入和排除標準會降低每項研究的重要性。需要更大、更均勻的樣本量和連續(xù)的隨訪期。這些研究應測量胰島素抵抗、胰島素依賴、C肽值和HbAc1值。

1. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Jebari S, et al. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2020;21:6275.

2. IDF Diabetes Atlas. Diabetes facts & figures; 2021.

3. Pulgaron ER, Delamater AM. Obesity and type 2 diabetes in children: epidemiology and treatment. Curr Diab Rep. 2014;14(8):508. doi:10.1007/s11892-014-0508-y

4. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):83. doi:10.1186/s12933-018-0728-6

5. Samar Hafida M. Type 2 Diabetes: Which Medication is Best for Me? Harvard health publishing; 2020.

6. American Diabetes Association. Summary of revisions: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S4–s6. doi:10.2337/dc20-Srev

7. Peracha J, Nath J, Ready A, et al. Risk of post-transplantation diabetes mellitus is greater in South Asian versus Caucasian kidney allograft recipients. Transpl Int. 2016;29(6):727–739. doi:10.1111/tri.12782

8. Shingler S, Fordham B, Evans M, et al. Utilities for treatment-related adverse events in type 2 diabetes. J Med Econ. 2015;18(1):45–55. doi:10.3111/13696998.2014.971158

9. Kokil GR, Veedu RN, Ramm GA, et al. Type 2 diabetes mellitus: limitations of conventional therapies and intervention with nucleic acid-based therapeutics. Chem Rev. 2015;115(11):4719–4743. doi:10.1021/cr5002832

10. Solis MA, Moreno Velásquez I, Correa R, et al. Stem cells as a potential therapy for diabetes mellitus: a call-to-action in Latin America. Diabetol Metab Syndr. 2019;11(1):20. doi:10.1186/s13098-019-0415-0

11. Unnisa A, Dua K, Kamal MA. Mechanism of mesenchymal stem cells as a multitarget disease-modifying therapy for Parkinson’s disease. Curr Neuropharmacol. 2022;20. doi:10.2174/1570159X20666220327212414

12. Visweswaran M, Hendrawan K, Massey JC, et al. Sustained immunotolerance in multiple sclerosis after stem cell transplant. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(2):206–220. doi:10.1002/acn3.51510

13. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, Phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(10):1378–1390. doi:10.1016/S1470-2045(21)00428-9

14. Bani Hamad FR, Rahat N, Shankar K, et al. Efficacy of stem cell application in diabetes mellitus: promising future therapy for diabetes and its complications. Cureus. 2021;13(2):e13563. doi:10.7759/cureus.13563

15. Moreira A, Kahlenberg S, Hornsby P. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for diabetes. J Mol Endocrinol. 2017;59(3):R109–r120. doi:10.1530/JME-17-0117

16. Schu S, Nosov M, O’Flynn L, et al. Immunogenicity of allogeneic mesenchymal stem cells. J Cell Mol Med. 2012;16(9):2094–2103. doi:10.1111/j.1582-4934.2011.01509.x

17. Nguyen LT, Hoang DM, Nguyen KT, et al. Type 2 diabetes mellitus duration and obesity alter the efficacy of autologously transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells. Stem Cells Transl Med. 2021;10(9):1266–1278. doi:10.1002/sctm.20-0506

18. Wang L, Zhao S, Mao H, et al. Autologous bone marrow stem cell transplantation for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Chin Med J. 2011;124(22):3622–3628.

19. Hu J, Wang Y, Gong H, et al. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016;12(3):1857–1866. doi:10.3892/etm.2016.3544

20. Chen P, Huang Q, Xu XJ, et al. 利拉魯肽聯(lián)合人臍帶間充質干細胞治療對2型糖尿病患者糖代謝及胰島β細胞功能的作用 [The effect of liraglutide in combination with human umbilical cord mesenchymal stem cells treatment on glucose metabolism and β cell function in type 2 diabetes mellitus]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016;55(5):349–354. Chinese. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.05.004

21. Jiang R, Han Z, Zhuo G, et al. Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Front Med. 2011;5(1):94–100. doi:10.1007/s11684-011-0116-z

22. Bhansali S, Dutta P, Kumar V, et al. Efficacy of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell and mononuclear cell transplantation in type 2 diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled comparative study. Stem Cells Dev. 2017;26(7):471–481. doi:10.1089/scd.2016.0275

23. Leighton E, Sainsbury CA, Jones GC. A Practical Review of C-Peptide Testing in Diabetes. Diabetes Ther. 2017;8(3):475–487. doi:10.1007/s13300-017-0265-4

24. Sherwani SI, Khan HA, Ekhzaimy A, et al. Significance of HbA1c test in diagnosis and prognosis of diabetic patients. Biomark Insights. 2016;11:BMI.S38440. doi:10.4137/BMI.S38440

25. Lee M-Y, Huang J-C, Chen S-C, et al. Association of HbA1C variability and renal progression in patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease stages 3–4. Int J Mol Sci. 2018;19(12):4116. doi:10.3390/ijms19124116

26. Berglund AK, Fortier LA, Antczak DF, et al. Immunoprivileged no more: measuring the immunogenicity of allogeneic adult mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):288. doi:10.1186/s13287-017-0742-8

27. Moassesfar S, Masharani U, Frassetto LA, et al. A comparative analysis of the safety, efficacy, and cost of islet versus pancreas transplantation in nonuremic patients with type 1 diabetes. Am J Transplant. 2016;16(2):518–526. doi:10.1111/ajt.13536

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