糖尿?。―M）由一系列以高血糖為特征的功能障礙組成，已成為全球最普遍的慢性疾病之一。2019年有超過4.36億人患有糖尿病，預計到2045年這一數字將達到7億。1型糖尿病 (T1DM) 是由胰島素產生不足引起的，而2型糖尿病 (T2DM) 與胰島素抵抗。

確切地說，超過90%的糖尿病患者受到T2DM的影響，并且在很大程度上與肥胖、缺乏運動、不良飲食和遺傳有關。當肌肉、脂肪組織和肝臟中的細胞對胰島素的作用不敏感時，就會發生胰島素抵抗，從而導致許多發病機制。胰島素抵抗主要通過升高的胰島素分泌來補償，最終由于胰腺β細胞的耗竭而導致2型糖尿病。因此，胰島素抵抗已成為T2DM進展最突出的預測因子，以及一旦出現高血糖癥的潛在治療靶點。

除了高血糖，大多數糖尿病患者還容易出現各種危及生命的并發癥（如心血管疾病和中風），從而降低他們的生活質量，甚至可能造成致命的后果，這進一步凸顯了適當的藥物干預預防和治療的必要性。

傳統療法治療2型糖尿病效果不佳

根據美國糖尿病協會 (ADA)，T2DM的常規治療基于生活方式干預，包括健康飲食、減肥和定期進行體育鍛煉。盡管如此，這些努力應與抗糖尿病藥物一起進行，以鞏固維持正常血糖。

迄今為止，美國食品藥品監督管理局?(FDA)?已批準了八類降糖藥物，包括一線藥物二甲雙胍和新開發的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑?(GLP-1RAs)?，以及多種藥物治療方案，例如單藥治療、雙藥治療和多藥治療，以提高T2DM治療的療效。

盡管目前有大量藥物可用于治療2型糖尿病 (T2DM)，但仍有一部分患者無法恢復正常血糖。

間充質干細胞療法成為治療2型糖尿病的新途徑

最近的研究證明，對常規藥物無反應的T2DM患者的癥狀可以通過間充質干細胞治療得到緩解。

簡而言之，間充質干細胞能夠自我更新并在體外分化成多種間充質譜系，例如脂肪生成、軟骨生成和成骨譜系。此外，間充質干細胞分泌的大量細胞因子、生長因子和外泌體在調節胰島素敏感性和β細胞功能障礙中發揮著關鍵作用。最重要的是，以前的研究表明，MSCs能夠發揮某些抗糖尿病作用，有證據表明，多次輸注間充質干細胞可以逆轉高血糖，而不是單次輸注。

近日，清華-北大生命科學中心在《Stem Cells International》發表了一篇名為《間充質干細胞療法成為治療2型糖尿病的新方法》的文章，在這篇綜述中，概述了目前間充質干細胞在治療糖尿病的現狀。

接下來，我們闡明了間充質干細胞治療作為一種新型抗糖尿病治療的可能性，重點關注其潛在的治療機制。

間充質干細胞治療2型糖尿病的臨床前研究

迄今為止，許多動物研究已經描述了間充質干細胞療法改善2型糖尿病相關代謝綜合征（如高血糖、胰島素抵抗和全身性炎癥）的多重能力。表1總結了這些研究中使用的間充質干細胞來源、動物模型、遞送途徑和干預措施。簡而言之，間充質干細胞的主要來源包括臍帶、脂肪組織和來自自體、同種異體和異種來源的骨髓。

值得關注的是，幾篇涉及人源性間充質干細胞的出版物顯示，異體干細胞在2型糖尿病動物模型中的治療效果不佳，并且會導致嚴重的移植排斥。

間充質干細胞治療2型糖尿病的臨床研究

根據美國國立衛生研究院（NIH）公布的數據，目前間充質干細胞治療糖尿病的臨床試驗有51項。

2008年，邁阿密大學開始使用從患者髂嵴骨髓中采集的骨髓干細胞 (BM-SCs) 對2型糖尿病患者進行間充質干細胞治療。雖然這項研究沒有驗證分離細胞的身份，但根據分離方法，這些細胞中的大多數都被稱為間充質干細胞。將基線數據與12個月的隨訪數據進行比較時，代謝組顯示1型糖尿病患者有顯著改善。

2022年5月3日，由解放軍總醫院內分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛東教授領銜的一項單中心、隨機、雙盲對照間充質干細胞治療2型糖尿病II期臨床研究結果公布，發表在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上。

結果顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質干細胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質干細胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。

根據表2，雖然人臍帶間充質干細胞（hUC-MSCs）、BM-MSCs和骨髓單個核細胞（BM-MNCs）是臨床試驗中使用最多的細胞類型，但一些不常用的細胞類型或條件，如缺氧預處理的間充質干細胞（HP-MSCs）和骨髓來源的間充質前體細胞（BM-MPCs），也顯示出它們的治療作用。此外，MSC治療被用作輔助以增強抗糖尿病藥物的療效。

此外，出于安全考慮，臨床研究中通常使用胰內和靜脈內輸注方法。

2014年劉等人發現在胰內注射的第一天，患者的注射部位出現皮下血腫，隨后在7天后消退。此外，另一名患者還出現惡心、嘔吐和頭痛，一周內自愈。

間充質干細胞治療2型糖尿病的機制

2型糖尿病的各種病理過程中的多種潛在機制，例如β細胞衰竭、肝功能障礙、胰島素抵抗和全身炎癥。

β-細胞再生

間充質干細胞通過促進內源性胰島β細胞的再生來促進胰島素的產生，并且已經報道了一些關于其基本機制的假設。盡管先前的研究已經證明MSCs可以在體外分化成β細胞或產生胰島素的細胞，但越來越多的證據表明，注入的MSCs可能在體內發生有限的轉分化。促進胰腺再生過程并改善T2DM模型中的高血糖。

此外，間充質干細胞通過分泌多種細胞因子和生長因子（包括轉化生長因子-（TGF-）β、白細胞介素-（IL-）6 和 VEGF，它們通過旁分泌和自分泌作用參與增強胰島功能 并促進血管化過程（圖1）。

(a) MSCs促進胰島再生的可能作用機制。間充質干細胞可能會啟動內源性胰島素的產生并刺激β細胞的增殖。間充質干細胞分泌的各種生物活性分子，如VEGF、TGF- β和 IL-6，可導致血管形成和胰島功能增強。

(b) MSCs影響肝臟代謝穩態的可能作用機制。間充質干細胞可以減少受損線粒體的數量和全身ROS水平，以防止肝臟代謝失衡。MSC給藥后，PPAR-α上調，而PPAR-γ下調。參與肝糖酵解的酶（GCK、L-PK和PFK）的表達升高，而參與糖異生的酶（PGC-1 α、PEPCK和G6Pase) 減少。

此外，越來越多的研究假設，間充質干細胞的線粒體還可以改善其他糖尿病并發癥，包括糖尿病腎病和炎癥。

肝臟代謝穩態

2型糖尿病與肝功能障礙密切相關，前提是大約57%至80%的T2DM患者患有MAFLD。簡而言之，MAFLD和T2DM之間的關系是復雜且雙向的，因為它們具有相似的特征和代謝綜合征，例如肝脂質積累、氧化應激和葡萄糖耐量。

2012年，Ezquer等人。發現靜脈內移植的間充質干細胞可以顯著降低由HFD引起的一組肝功能紊亂生化標志物，例如堿性磷酸酶 (AKP)、乳酸脫氫酶 (LDH)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)，這意味著間充質干細胞可以改善2型糖尿病患者的肝功能（圖1）。

減輕胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM的一個獨特標志，它描述了在疾病進展過程中細胞對胰島素的反應失敗。

間充質干細胞在治療2型糖尿病中的應用證明了通過間充質干細胞的免疫反應調節抑制了NLRP3的形成，從而增強了肝細胞中IRS-1和GLUT4的功能（圖2）。

(a) MSCs對胰島素靶器官減輕胰島素抵抗的可能作用機制。

(b) MSCs調節全身炎癥的可能作用機制。

全身炎癥的調節

眾所周知，肥胖相關胰島素抵抗的發病機制包括慢性低度炎癥和免疫系統激活。因此，腫瘤壞死因子-（TNF-）α、白細胞介素-（IL-）1β和IL-6等全身炎癥細胞因子的過度表達伴隨著代謝綜合征的發病機制，包括胰島素抵抗、動脈粥樣硬化和MAFLD（圖2）。

簡而言之，MSC激活受到多種炎性細胞因子的刺激，包括TNF-α和干擾素-（IFN-）γ，通過誘導介導免疫調節活性的可溶性因子的分泌，如前列腺素E2 (PGE2)、肝細胞生長因子 (HGF)、吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶 (IDO) 和 IL，進而轉變為免疫抑制表型-10。此外，MSCs的旁分泌免疫調節特性由多種信號通路高度介導，如端粒酶相關蛋白Rap1/NF-κB通路。盡管我們對基于MSC的免疫調節的確切機制沒有全面了解，但MSC已被用于治療免疫介導的疾病，包括移植物抗宿主病 (GvHD) 和糖尿病。

綜上所述，上述機制研究為間充質干細胞在臨床治療2型糖尿病及其相關并發癥中的應用提供了理論依據。

結論和未來展望

根據上述研究臨床前和臨床結果的總結，無論是動物研究還是臨床試驗，間充質干細胞治療在2型糖尿病治療方面都取得了巨大進展。

總之，間充質干細胞對2型糖尿病的治療作用是多方面的，此處總結了可能的治療機制。間充質干細胞可通過免疫抑制功能改善全身炎癥狀態，減少胰島β細胞凋亡以增加胰島素分泌，改善肝臟代謝狀態。相信不久的將來干細胞移植技術將為糖尿病患者帶來痊愈的希望。

參考資料：https://doi.org/10.1155/2022/8637493

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