間充質干細胞（MSC）是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的多能性基質細胞。外源性MSC可以遷移到受損組織部位并參與受損組織的修復。大量的臨床前研究和臨床試驗表明，MSC具有治療先天性神經系統異常和神經退行性疾病的潛力。因此，MSC在神經系統疾病的治療中具有巨大的應用前景。

間充質干細胞治療神經系統疾病：臨床前和臨床研究中的差異有哪些？

近日，福建農林大學生命科學學院在期刊雜志《生物分子》發表了一篇“間充質干細胞療法治療神經系統疾病：臨床前和臨床研究文獻簡述”。簡述表明間充質干細胞可以成為治療神經系統疾病的理想候選者。

間充質干細胞在治療神經系統疾病中的臨床研究

近年來，已經開展了大量使用間充質干細胞治療神經系統疾病的試驗，但仍然缺乏足夠的療效數據。在ClinicalTrials.gov上使用術語“帕金森病”和“間充質干細胞”搜索文獻，得到16項試驗（截至2024年6月）。在這16項研究中，有9項研究的細胞來源是MSC。

此外，在ClinicalTrials.gov上搜索發現30項與“中風”和“移植”相關的研究。其中約50–60%的研究涉及使用MSC或類似細胞類型。因此需要澄清試驗細節未知的含義。

一些初步療效結果表明，MSC可安全有效地用于治療神經系統疾病，例如PD、AD、MS、SCI和中風。

2021年，FDA批準了一項針對帕金森病的雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗，以評估多次靜脈注射自體脂肪來源間充質干細胞治療帕金森病的安全性和有效性，以及評估這種方法改善帕金森病患者的日常活動和生活質量的情況。

這是美國休斯頓地區非營利組織希望生物科學干細胞研究基金會(HBSCRF)開展的臨床試驗，是一項高劑量、重復治療的試驗。24名患者將隨機分配接受6次靜脈注射，每次注射2億干細胞。根據此前的報道，第一位帕金森病患者已經接受了20多次干細胞輸注治療，該研究的主要調查醫生指出，患者的日常活動得到了“顯著改善”，已經不再需要24小時的看護。監督治療的神經科醫生也指出，患者“沒有任何疾病的跡象。”

2015年，韓國成均館大學醫學院三星醫療中心神經內科向AD患者的海馬和丘腦注射3.0×106細胞和6.0×106細胞可改善神經精神癥狀，盡管PiB-PET測量到的病理改善較少。此外，AD患者在治療期間沒有出現明顯的副作用。

間充質干細胞也用于治療MS患者。PPMS和SPMS患者鞘內注射自體BM-MSCs可減輕MS的癥狀和體征，這是通過評估神經癥狀和MRI掃描確定的。此外，給進展期患者靜脈和鞘內注射自體BM-MSCs可改善神經功能，抑制淋巴細胞增殖，并增加免疫抑制性CD4+CD25+Tregs的比例。

2012年，《柳葉刀》神經病學發表了自體間充質干細胞治療繼發性進行性多發性硬化癥：一項開放標簽2a期概念驗證研究。研究表明靜脈注射BM-MSCs可以改善MS患者視覺癥狀的結構、生理和功能。

Geffner等人的初步報告發現，在8例脊髓損傷 (SCI) 病例中，患者通過各種方式接受了BM-MSC，包括椎管內、鞘內和靜脈途徑。磁共振成像顯示，在接受BM-MSC治療后，一些患者的脊髓出現了結構變化。研究表明，通過不同途徑使用BM-MSC是可行、安全的，并且有可能改善SCI患者的整體健康狀況。

2016年，一項臨床研究表明，對18名SCI患者進行了類似的自體BM-MSC移植1期試驗，結果表明7名患者的癥狀改善了1級，2名患者的癥狀改善了2級。

對缺血性卒中患者進行自體靜脈MSC移植的長期隨訪研究表明，未觀察到顯著的副作用，且隨訪MRS評分與對照組相比下降。

總之，MSC治療多種神經系統疾病是安全的。然而，應進一步研究MSC的療效，通過精心設計的臨床研究闡明其適應癥并闡明其治療機制。在以下章節中，我們將討論間充質干細胞在不同神經系統疾病中的治療效果的臨床前和臨床研究，并強調其潛在機制。

帕金森病

帕金森病估計影響著全世界1000萬人，中國帕金森病患者人數已達300多萬人，約占全球50%。65歲以上人群患病率為1700/10萬，但患者中約有48%的人并沒有意識到自己患病，早期帕金森病的延誤治療率高達60%。此外，帕金森發病年齡也呈現年輕化趨勢，不乏低于40歲發病的青年帕金森病患者。

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術兩種。但這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是，傳統的治療手段均無法逆轉神經變性，無法增加多巴胺能神經細胞的數目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

研究人員將目光轉向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發生過程中丟失的多巴胺神經元是根治這項疾病的療法。

間充質干細胞治療帕金森病的機制有哪些？

細胞替代：MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經元分化。

臨床前研究中將MSC移植入帕金森病動物模型，發現動物的行為學得到顯著改善，更重要的是在大腦中發現GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經元。

免疫調節：MSC的免疫調節功能是其強大的特性之一。MSC具有調節免疫反應的優點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發揮免疫調節功能。

研究發現MSC可以抑制小膠質細胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經元。

神經保護和抗凋亡：MSC可以分泌神經生長因子 （NGF）、重組人神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、血管內皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發現MSC的外泌體通過p38、ERK和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導致的軟骨細胞凋亡。

促神經發生和血管生成：PD以多巴胺能神經元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經元再生可以起到治療作用。

研究發現人類脂肪來源的干細胞能促進血管生成，其可以應用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升MSC的血管生成能力。

改善細胞代謝：MSC能為受損的神經元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

研究發現MSC可以將正常線粒體轉移到受損的內皮細胞中，從而顯著改善受損微血管內皮細胞的線粒體活性。

2017年8月，日本科學家于《Nature》期刊發表了研究證明多巴胺前體細胞能改善猴子帕金森病的癥狀。

通過將健康人群和帕金森患者的iPS細胞轉化為能產生多巴胺的神經元，輸到患有帕金森氏病的獼猴模型中。結果顯示，細胞輸入發揮中腦多巴胺能神經元作用，不僅恢復了病猴的各種運動功能，并在輸入后兩年內，沒有轉化成任何腫瘤。

2020年，美國、西班牙科學家合作，研究人員將間充質干細胞回輸到兩名帕金森病患者的面部組織中，發現可以持續減少患者的運動和非運動癥狀，降低藥物劑量，幫助兩位帕金森患者緩解了病情。

該研究被發表在臨床神經科學雜志《Journal of Clinical Neuroscience》上。

除了國際上已大量公布的干細胞治療帕金森研究案例，國內干細胞應用于帕金森病的臨床治療也取得重要進展。

近日，北京協和醫院神經外科王任直教授、包新杰教授和神經內科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標簽、劑量遞增的人源神經干細胞（ANGE-S003）經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關研究結果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發表。

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病 (AD) 是一種嚴重的中樞神經系統退行性疾病，是老年人群中最常見的癡呆形式。AD患者多發于65歲以上的人群，主要表現為進行性記憶力減退、認知功能障礙、語言障礙等癥狀，嚴重影響社會和生活功能。

AD的典型病理標志是腦內過量淀粉樣β蛋白 (Aβ) 沉積和tau蛋白神經原纖維纏結。Aβ沉積形成的細胞外斑塊具有神經毒性，可誘導大腦皮層和海馬中以膽堿能神經為主導的神經元丟失。Aβ在海馬中的沉積會破壞突觸可塑性，損害學習和記憶能力。

目前已有許多關于MSC介導的AD治療的臨床前研究。嚙齒動物是AD研究中使用的主要實驗動物。

Park等人結果表明，通過將人類MSC與來自5XFAD小鼠腦室下區的神經干細胞 (NSC) 共培養，MSC可誘導神經元發育和神經突生長。

目前已開展了一些MSC介導治療AD的臨床試驗，但效果不如臨床前研究，生物安全性已在臨床試驗中得到證實，但對AD病理生理過程的改變并不顯著。

我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面比較了間充質干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床前和臨床研究，為臨床研究提供更準確的指導。詳情見表格1。

多發性硬化癥

多發性硬化癥 (MS) 是一種以中樞神經系統進行性軸突脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病。

MS主要表現為視力障礙、感覺異常和共濟失調。其病因尚不明確，但可能與遺傳、環境和其他因素有關。MS引起的神經炎癥通常導致神經退行性病變、軸突丟失和突觸功能障礙。在炎癥過程中，先天免疫細胞（單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞）和適應性免疫細胞（T和B淋巴細胞）不斷被募集到腦內，最終引起自身免疫炎癥和軸突脫髓鞘。

根據臨床特征，多發性硬化癥 (MS) 可分為復發緩解型 (RRMS)、繼發進行型 (SPMS)、原發進行型 (PPMS) 和進行復發型 (PRMS)，統稱為良性MS或惡性MS。

目前診斷多發性硬化癥的方法是根據麥克唐納診斷標準（McDonald’s Diagnostic Criteria），該標準整合了磁共振成像 (MRI)、腦脊液 (CSF) 檢查以及通過視覺誘發電位 (VEP) 檢測到的特征性病變。

MS的治療包括急性復發管理、疾病矯正療法 (DMTS) 和對癥治療。MS具有巨大的社會經濟影響，因為它主要影響年輕人。研究表明，在英國，失業和生產力下降的代價遠遠超過醫療和社會護理的成本。因此，開發一種經濟有效的治療方法非常必要。MSC被認為是治療MS患者的最有效方法，因為它們具有分化成其他細胞類型的能力。

嚙齒動物是最常用的實驗動物。已經進行了一些臨床前實驗來研究MSC介導的治療MS，并取得了一些成果，但也存在一些不盡人意之處。

臨床研究已證明MSC在治療MS方面具有顯著的治療益處。然而，MSC是否在臨床上能夠保護神經組織并最終促進神經發生仍不清楚。

Mohyeddin等人向10名MS患者鞘內注射了自體MSC。他們的研究結果顯示，4名患者的EDSS保持不變，5名患者的EDSS惡化，只有1名患者的EDSS有所改善，而7名患者的MRI保持不變。

因此，當患者經歷慢性神經損傷和繼發性功能障礙時，MSC可能無法改善臨床病程并恢復神經功能。

為了給臨床研究提供更準確的指導，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面對間充質干細胞治療多發性硬化癥的臨床前和臨床研究進行了比較。詳情見表2。

脊髓損傷

脊髓損傷 (SCI) 是一個嚴重的全球公共衛生問題，給患者及其家屬帶來了巨大的經濟和情感負擔。SCI患者的感覺和運動功能低于正常水平，其慢性并發癥包括呼吸、心血管、泌尿生殖和胃腸道功能障礙，以及全身運動神經痙攣加重。

SCI的病理機制非常復雜，局部損傷區域充滿血管周圍、內皮、骨髓和腦膜細胞，導致炎癥、纖維化和血管破裂。炎癥反應進一步導致酶活化、介質釋放、炎癥細胞遷移、膠質活化和神經組織降解。

SCI分為原發性損傷和繼發性損傷。原發性脊髓損傷由于物理張力的作用，損傷部位細胞出現解體、壞死、凋亡，還可出現血管破裂、組織水腫等表現。在繼發性損傷期間，大量巨噬細胞、T細胞、小膠質細胞和中性粒細胞滲入血-脊髓屏障，導致多種炎性因子釋放，引起一系列炎性損傷。許多臨床前研究表明，MSCs移植是緩解和治療脊髓損傷的有效方法。

臨床前研究對象不僅包括嚙齒動物（46.7%），還包括狗（33.3%）、猴（13.3%）和豬（6.7%）。脊髓損傷的臨床前研究主要采用嚙齒動物模型，是證明MSCs移植治療脊髓損傷的有效性和安全性的基礎。 

與臨床前研究中MSC的多種用途相比，目前的臨床研究側重于將患者自體BM-MSC移植到脊髓損傷部位。主要原因可能是自體BM-MSC易于獲取、培養成本低且移植后存活率高。更多與SCI相關的臨床試驗正在準備和招募中。這些實驗包括了多種MSC，如hUCB-MSC和AD-MSC。

為了更準確地指導臨床研究，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指數四個方面比較了間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床前研究和臨床研究。

由于細胞數量并不一致，定植的MSC類型和數量沒有顯著差異。Bruna等人指出，使用密度為8×105個細胞的MSC可產生最佳結果，這意味著這個數量是治療SCI的合適選擇。詳情見表3。

中風

腦卒中是全球第二大死亡原因，日益成為全球負擔。腦卒中在腦血管病中多見，泛指腦缺血，也是致殘和死亡的原因。

腦卒中的發病機制受多種因素影響，腦生理和血流是腦卒中發生的關鍵因素。當腦局部血流中斷時，腦神經元所需的能量和氧氣供應中斷，導致ATP依賴的細胞內離子濃度梯度消失，腦神經元凋亡增強。在缺血性腦卒中中，控制神經元命運的Notch1、NF-κB、p53、HIF-1α和Pin1信號通路被激活。

根據缺血程度，結果可能有所不同。中度缺血導致促存活基因上調。然而嚴重的缺血性缺氧會誘導與神經元死亡相關基因的表達。近年來，MSC介導的中風治療已在多種動物模型中得到研究。

有學者證明，經鼻腔注射MSCs可減輕TMCAO后的白質損傷，增強卒中后新生大鼠的軀體感覺功能。MSC移植還通過下調p-JNK減少缺血誘導的神經元凋亡和梗死面積，從而改善缺血性卒中模型大鼠的神經功能和行為評分。

目前大多數干細胞移植研究證實了MSCs對中風的有效治療作用，但不同種類的動物模型與人類臨床治療之間還存在一定差距。因此，需要新的實驗和實踐來驗證其長期的安全性和有效性。

因此，在將臨床前研究轉化為臨床應用時，必須克服倫理、技術和醫學問題。為了給臨床研究提供更準確的指導，我們從給藥途徑、干細胞類型、細胞劑量和臨床指標四個方面比較了間充質干細胞治療中風的臨床前研究和臨床研究。詳情見表4。

間充質干細胞介導的神經系統疾病治療的潛在機制

遷移：利用MSC治療神經系統疾病的基礎在于這些細胞能夠到達組織損傷區域。事實上，血腦屏障 (BBB) 的存在限制了大分子和細胞的通過，這使神經系統疾病的治療變得非常困難。

大量研究表明，MSC能夠穿越受損區域。MSC表達多種細胞因子和趨化因子受體，使其能夠迅速適應不同的微環境條件。值得注意的是，MSC遷移至損傷部位的能力受多種因素影響。首先，MSC分泌旁分泌生長因子，包括血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子和成纖維細胞生長因子，這些因子在引導MSC至損傷部位方面發揮重要作用。

免疫調節：鑒于MSC能夠直接或通過旁分泌相互作用間接與免疫細胞相互作用，據報道MSC是免疫調節細胞。當神經系統疾病引起炎癥時，MSC被動員到受損部位并對炎性細胞因子作出反應，從而通過釋放各種介質發揮免疫調節作用。

分化和神經再生：目前，治療神經系統疾病的最大挑戰是神經組織無法完全自我修復。間充質干細胞（MSC）在體外和體內條件下都可以分化成各種間充質譜系，如成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。

據報道，MSC通過分泌可溶性因子、神經營養因子和微泡來減輕炎癥和修復組織損傷。此外，移植的hMSC通過分泌因子促進內源性細胞的存活，包括受損的神經元、未成熟的少突膠質細胞和少突膠質細胞祖細胞。

MSCs衍生的外泌體釋放：外泌體被稱為細胞外囊泡，可將生物數據傳遞到很遠的距離，影響正常和不正常的細胞和組織功能。近年來，有大量證據表明MSC衍生的外泌體在治療神經系統疾病方面具有巨大潛力。

結論和未來展望

間充質干細胞在神經系統疾病治療中具有廣泛的潛在應用。值得注意的是，盡管已經開展了大量的臨床前和臨床試驗，但以間充質干細胞為基礎的治療效果并不理想。

雖然目前對于MSC還有許多未知的領域，但隨著對MSC生物學認識的提高和技術的革命性進步，我們相信在不久的將來間充質干細胞移植很可能為神經系統疾病的治療帶來突破。

參考資料：Zhang X, Kuang Q, Xu J, et al. MSC-Based Cell Therapy in Neurological Diseases: A Concise Review of the Literature in Pre-Clinical and Clinical Research. Biomolecules. 2024 Apr;14(5):538. DOI: 10.3390/biom14050538. PMID: 38785945; PMCID: PMC11117494.

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