背景

帕金森病 (PD) 是世界上最常見的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙，影響約1%的60歲以上成年人。被診斷患有帕金森病將改變一個(gè)人的生活，因?yàn)樵摷膊〉奶攸c(diǎn)是復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的逐漸發(fā)展。癥狀進(jìn)展是不可避免的，但卻是不可預(yù)測(cè)的。

目前，藥物和聯(lián)合治療只能緩解癥狀。此類治療旨在提高患者的生活質(zhì)量和功能能力。當(dāng)藥物和物理療法不能產(chǎn)生持續(xù)效果或出現(xiàn)難以忍受的副作用時(shí)，深部腦刺激手術(shù)可能是一種替代方案。目前尚無可用的治療方法可以改變或阻止疾病的進(jìn)展。

患者接受胚胎干細(xì)胞治療帕金森病的可行性研究

治療帕金森病和修復(fù)帕金森病造成的損傷的新的疾病緩解方法可能很快就會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。胚胎干細(xì)胞（ESC）具有自我更新和重新編程的能力，可以衍生出任何成體分化細(xì)胞類型。人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 的細(xì)胞移植源自接受體外受精 (IVF) 治療的夫婦捐贈(zèng)的剩余胚胎，已被移植到具有PD模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，導(dǎo)致癥狀改善和神經(jīng)元回路重建。這可能成為一種潛在的基于干細(xì)胞的療法，有可能減輕帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。研究人員還在探索源自體細(xì)胞的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）自體移植的潛力。

之前的定性研究發(fā)現(xiàn)，公眾、醫(yī)療保健專業(yè)人員和接受生育治療的夫婦對(duì)利用剩余胚胎進(jìn)行hESC治療的研究持積極態(tài)度。然而，在細(xì)胞治療中使用人類胚胎與一些倫理和法律問題有關(guān)。相信人類胚胎是有權(quán)利的受試者的患者可能會(huì)反對(duì)通過破壞胚胎來獲得胚胎干細(xì)胞治療，而認(rèn)為胚胎太未發(fā)育而不具有這種道德地位的患者通常會(huì)期望允許這種治療。因此，有必要定量評(píng)估影響帕金森病患者對(duì)基于干細(xì)胞的潛在帕金森療法的偏好的因素。本研究的目的是評(píng)估哪些因素會(huì)影響帕金森病患者對(duì)未來基于干細(xì)胞的帕金森病治療的偏好。

方法

帕金森病患者被邀請(qǐng)完成一項(xiàng)基于網(wǎng)絡(luò)的離散選擇實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估以下屬性的重要性：(i) 治療類型，(ii) 治療目的，(iii) 不同類型治療的現(xiàn)有知識(shí)，( iv) 對(duì)癥狀的影響，以及 (v) 嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。潛在類別條件邏輯回歸模型用于確定偏好估計(jì)和受訪者偏好的異質(zhì)性。

結(jié)果

受訪者特征

該調(diào)查由498名受訪者完成。由于本研究的目的是評(píng)估哪些因素影響PD患者未來對(duì)基于干細(xì)胞的PD治療的偏好，因此始終選擇“標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理”替代方案的43名受訪者被排除在分析之外。

最終分析共有455名受訪者。受訪者的平均年齡為66.7歲 (SD8.95)。大多數(shù)受訪者為男性（65.9%），出生于瑞典（90.3%）（表2），這反映了該患者群體的實(shí)際構(gòu)成。受訪者的人口統(tǒng)計(jì)特征是根據(jù)他們對(duì)胚胎道德狀況的看法來呈現(xiàn)的。大多數(shù)人（n=252）認(rèn)為胚胎只是一團(tuán)細(xì)胞；其他人（n=203）則認(rèn)為胚胎不僅僅是一團(tuán)細(xì)胞。

?平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）	67.7 (8.86)	65.9 (8.96)	66.7 (8.95)	0.31
?中位數(shù) [最小、最大]	70.0 [40.0, 84.0]	67.5 [30.0, 84.0]	69.0 [30.0, 84.0]
				P值（卡方檢驗(yàn)）
性別				0.40
?女性	74 (36.5%)	77 (30.6%)	151 (33.2%)
?男性	127 (62.6%)	173 (68.7%)	300 (65.9%)
?其他	2 (1.0%)	2 (0.8%)	4 (0.9%)
出生國家				0.45
?瑞典	181 (89.2%)	230 (91.3%)	411 (90.3%)
?其他	22 (10.8%)	22 (8.7%)	44 (9.7%)
職業(yè)情況				0.15
?就業(yè)	44 (21.7%)	77 (30.6%)	121 (26.6%)
?退休	143 (70.4%)	172 (68.3%)	315 (69.2%)
?病假期間	22 (10.8%)	17 (6.7%)	39 (8.6%)
?求職者	3 (1.5%)	5 (2.0%)	8 (1.8%)
?學(xué)生	0 (0%)	2 (0.8%)	2 (0.4%)
?其他	3 (1.5%)	0 (0%)	3 (0.7%)
				P值（克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(yàn)）
教育				0.11
?沒有正規(guī)學(xué)校教育	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
?小學(xué)	34 (16.7%)	29 (11.5%)	63 (13.8%)
?中學(xué)	50 (24.6%)	56 (22.2%)	106 (23.3%)
?職業(yè)培訓(xùn)	22 (10.8%)	30 (11.9%)	52 (11.4%)
?大學(xué)	97 (47.8%)	136 (54.0%)	233 (51.2%)
健康算術(shù)				< 0.001
?低的	57 (28.1%)	56 (22.2%)	113 (24.8%)
?中等的	82 (40.4%)	66 (26.2%)	148 (32.5%)
?高的	64 (31.5%)	130 (51.6%)	194 (42.6%)
健康素養(yǎng)				0.040
?低的	25 (12.3%)	24 (9.5%)	49 (10.8%)
?中等的	85 (41.9%)	88 (34.9%)	173 (38.0%)
?高的	93 (45.8%)	140 (55.6%)	233 (51.2%)
用藥頻率				0.58
?日常的	201 (99.0%)	248 (98.4%)	449 (98.7%)
?1–6 次/周	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
?1-3次/月	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
?每月少于一次	2 (1.0%)	2 (0.8%)	4 (0.9%)
?沒有藥物	0 (0%)	1 (0.4%)	1 (0.2%)
從確定的PD診斷開始的疾病持續(xù)時(shí)間				0.48
?0–6個(gè)月	5 (2.5%)	6 (2.4%)	11 (2.4%)
?6-12個(gè)月	10 (4.9%)	13 (5.2%)	23 (5.1%)
?1-3年	32 (15.8%)	43 (17.1%)	75 (16.5%)
?3-5年	34 (16.7%)	40 (15.9%)	74 (16.3%)
?5-10年	52 (25.6%)	72 (28.6%)	124 (27.3%)
?10-15歲	35 (17.2%)	44 (17.5%)	79 (17.4%)
?15-20歲	16 (7.9%)	19 (7.5%)	35 (7.7%)
?20多年	19 (9.4%)	15 (6.0%)	34 (7.5%)
				P值（方差分析a）
經(jīng)歷過的副作用數(shù)量				0.55
?平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）	3.34 (2.94)	3.18 (2.77)	3.25 (2.85)
?中位數(shù) [最小、最大]	3.00 [0, 16.0]	2.00 [0, 13.0]	3.00 [0, 16.0]
				P值（卡方檢驗(yàn)）
有沒有先進(jìn)治療經(jīng)驗(yàn)				0.69
?不	158 (77.8%)	200 (79.4%)	358 (78.7%)
?是的	45 (22.2%)	52 (20.6%)	97 (21.3%)
				P值（克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(yàn)）
剩余胚胎可用于治療帕金森病患者				p<0.001
?非常同意	106 (52.2%)	209 (82.9%)	315 (69.2%)
?同意	63 (31.0%)	34 (13.5%)	97 (21.3%)
?未定	26 (12.8%)	4 (1.6%)	30 (6.6%)
?不同意	1 (0.5%)	0 (0%)	1 (0.2%)
?強(qiáng)烈反對(duì)	7 (3.4%)	5 (2.0%)	12 (2.6%)
剩余胚胎可用于治療其他疾病				< 0.001
?非常同意	86 (42.4%)	188 (74.6%)	274 (60.2%)
?同意	72 (35.5%)	43 (17.1%)	115 (25.3%)
?未定	36 (17.7%)	13 (5.2%)	49 (10.8%)
?不同意	2 (1.0%)	4 (1.6%)	6 (1.3%)
?強(qiáng)烈反對(duì)	7 (3.4%)	4 (1.6%)	11 (2.4%)
即使可以使用iPS細(xì)胞進(jìn)行治療，剩余胚胎也可用于治療疾病				< 0.001
?非常同意	36 (17.7%)	130 (51.6%)	166 (36.5%)
?同意	47 (23.2%)	50 (19.8%)	97 (21.3%)
?未定	64 (31.5%)	37 (14.7%)	101 (22.2%)
?不同意	34 (16.7%)	21 (8.3%)	55 (12.1%)
?強(qiáng)烈反對(duì)	22 (10.8%)	14 (5.6%)	36 (7.9%)
宗教				< 0.001
?不重要	58 (28.6%)	143 (56.7%)	201 (44.2%)
?有點(diǎn)重要	49 (24.1%)	43 (17.1%)	92 (20.2%)
?中等重要	57 (28.1%)	49 (19.4%)	106 (23.3%)
?重要的	25 (12.3%)	14 (5.6%)	39 (8.6%)
?很重要	14 (6.9%)	3 (1.2%)	17 (3.7%)

帕金森病患者的態(tài)度

作為排名練習(xí)的一部分，PD患者對(duì)八個(gè)陳述進(jìn)行了排名（圖2）。結(jié)果以“不僅僅是一團(tuán)細(xì)胞”和“一團(tuán)細(xì)胞”亞組呈現(xiàn)，以表明受訪者的排名并不取決于他們對(duì)胚胎的看法。排名最高的說法是“針對(duì)缺乏此類疾病的疾病獲得新的有效治療方法非常重要”；第二個(gè)是“降低與醫(yī)療相關(guān)的嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)非常重要?！?/p>

帕金森病患者的治療偏好

潛在類別模型根據(jù)離散選擇調(diào)查收集的數(shù)據(jù)評(píng)估了三種潛在偏好模式（類別）（表3）。Beta估計(jì)值的符號(hào)揭示了與參考水平相比，受訪者對(duì)該屬性是積極的 (>0) 還是消極的 (<0)。數(shù)據(jù)分析顯示，受訪者對(duì)于 hESC治療的偏好存在顯著差異。

受訪者屬于第1類的平均概率為38%。在第1類中，藥物 (ref) 優(yōu)于其他治療替代方案。受訪者更喜歡接受治療的患者數(shù)量最多（n=5000）、效果最好（十分之八將獲得足夠效果）和嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)最低（十分之一）的治療方法。對(duì)于經(jīng)歷過藥物治療、經(jīng)歷過副作用和高級(jí)治療經(jīng)驗(yàn)較多的受訪者來說，屬于1類的可能性降低（與這些屬性的其他級(jí)別相比）。宗教信仰增加了屬于第一類的可能性。

在第2類中，平均分類概率為23%，胚胎干細(xì)胞治療優(yōu)于iPS細(xì)胞和電刺激。就治療目的而言，修復(fù)疾病造成的損傷優(yōu)于減緩疾病進(jìn)展。接受治療的患者數(shù)量最多、效果最好、嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)最低（千分之一）的患者優(yōu)先屬于第2類。與第2類相比，具有更多治療經(jīng)驗(yàn)的受訪者更有可能屬于第2類。

胚胎干細(xì)胞治療是第3類中最優(yōu)選的治療替代方案，優(yōu)于iPS細(xì)胞和電刺激。減緩疾病進(jìn)展與修復(fù)疾病造成的損傷同樣重要。對(duì)于在治療、副作用和高級(jí)治療方面擁有更多經(jīng)驗(yàn)的受訪者，屬于第3類的可能性增加。宗教（否）降低了屬于第3類的可能性。

受訪者偏好的相對(duì)重要性

第1類最重要的屬性是“對(duì)癥狀的影響”(1)，緊隨其后的是“治療類型”(0.91)（圖3）。與參考“藥物”相比，對(duì) hESC和iPS細(xì)胞的偏好較低。參考與hESC、iPS細(xì)胞和電刺激之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。對(duì)癥狀的影響也是第2類中最重要的屬性，其次是出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn) (0.68) 和治療目標(biāo) (0.53)。第3類最重要的屬性是治療類型。然而，與參考藥物相比，受訪者更喜歡hESC略多于iPS細(xì)胞和電刺激。治療目的幾乎與治療類型一樣重要（0.96）。

預(yù)計(jì)接受率

帕金森病治療中潛在治療方案的預(yù)測(cè)接受度是基于不同類別的潛在類別模型的胚胎干細(xì)胞治療。計(jì)算了考慮帕金森病潛在新療法的群體的預(yù)測(cè)吸收百分比（表4）。

在這種情況下，我們假設(shè)瑞典的PD患者可以使用hESC進(jìn)行治療，出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)為千分之一，并且 50名患者之前接受過此類治療。在第1類中，如果對(duì)癥狀的效果為80%，則94-95%的人會(huì)接受hESC治療（取決于癥狀緩解的程度）。

如果對(duì)癥狀的影響為50% (85–91%) 或20% (79–82%)，則第1類的接受度會(huì)略有增加。2級(jí)的錄取率在85%到100%之間。在第3類中，如果目標(biāo)是緩解癥狀，72-79%的人會(huì)接受hESC治療方案；如果目標(biāo)是減緩疾病進(jìn)展或修復(fù)疾病造成的損傷，88-90%的人會(huì)接受治療方案。

討論

基于人類胚胎干細(xì)胞的療法可能很快就會(huì)成為治療帕金森病的現(xiàn)實(shí)。倫理和政策問題需要與科學(xué)挑戰(zhàn)一并討論，以確保干細(xì)胞研究和療法以符合倫理的方式進(jìn)行。該DCE更全面地描述了利益相關(guān)者的倫理關(guān)切、價(jià)值觀和偏好的相對(duì)重要性，以及倫理觀點(diǎn)之間的沖突。例如，DCE讓人們了解了胚胎干細(xì)胞的有效性和使用之間的權(quán)衡。研究結(jié)果提供了倫理問題或風(fēng)險(xiǎn)的視角，以及如何處理和/或盡量減少這些問題或風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的目的是評(píng)估哪些因素會(huì)影響帕金森病患者對(duì)未來基于干細(xì)胞的帕金森病治療的偏好。本文揭示了在三種潛在偏好模式（類別）中觀察到的受訪者偏好的顯著差異。

• 第一類顯示“治療效果”緊隨其后的“治療類型”是最重要的屬性，并且藥物優(yōu)于其他治療替代方案。
• 第二類還揭示了“治療效果”是最重要的屬性。在這一類別中，胚胎干細(xì)胞治療優(yōu)于其他治療方案。
• 第三類在決策時(shí)主要關(guān)注治療類型。與iPS細(xì)胞、電刺激和藥物治療相比，他們更喜歡胚胎干細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)也與最近一項(xiàng)針對(duì)瑞典PD患者的定性研究結(jié)果相對(duì)應(yīng)，該研究表明他們對(duì)使用胚胎干細(xì)胞治療帕金森病持積極態(tài)度。該研究還報(bào)告稱，無論iPS細(xì)胞是否也可用于治療，受訪者都發(fā)現(xiàn)這種治療有趣且令人興奮。

結(jié)論

無論對(duì)胚胎道德地位的看法如何，大多數(shù)受訪者都會(huì)接受來自胚胎干細(xì)胞產(chǎn)品的治療。帕金森病患者的偏好可以為有關(guān)干細(xì)胞治療的臨床決策提供指導(dǎo)。

參考資料：Bywall, K.S., Drevin, J., Groothuis-Oudshoorn, C. et al. Patients accept therapy using embryonic stem cells for Parkinson’s disease: a discrete choice experiment. BMC Med Ethics 24, 83 (2023). https://doi.org/10.1186/s12910-023-00966-1

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