近些年，干細胞基礎科研和臨床研究持續快速發展，細胞治療及干細胞治療的臨床轉化和應用相關的技術指南和監管政策不斷完善，我國按照藥品申報注冊的間充質干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)產品總體呈現出健康而快速的發展趨勢。

間充質干細胞產品按照藥品注冊的需求增大，但由于其來 源和功能多種多樣，使其作為藥品開發和應用時具有很多不確定的風險，因此該產品在臨床研究和應用中所需關注的問題應得到足夠的重視。

本文結合歷年干細胞治療相關政策法規的變更，將2004—2020年按照藥品申報注冊的間充質干細胞產品進行總結，并對該類產品的注冊臨床試驗設計的關鍵問題展開探討，以期為國內間充質干細胞臨床研發的設計以及監管評價提供參考。

間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs) 是指中胚層來源的具有多向分化潛能的一類多能型干細胞，在不同的誘導條件下，MSCs能夠分化為不同的組織，如骨組織、軟骨組織、神經組織、脂肪組織等。MSCs由于其較易獲得，倫理風險較低，并有較強的分化增殖和免疫調節等特點,目前在再生醫學、 細胞治療等方面得到廣泛的研究和應用。

截至2022年1月21日，用“mesenchymal stemcell” 作為關鍵詞，在clinicaltrials. gov網站檢索到1087項臨床研究。 其中，在中國、美國和歐洲開展的臨床試驗分別有269(包含中國香港地區1項、中國臺灣地區19項)，197和181項。

隨著MSCs臨床研究的深入以及在政府監管機構相關政策的引導支持下，我國以MSCs為基礎的治療產品的研發和注冊申請在總體快速增長的基礎上，呈現了一 定的變化規律。申請藥品注冊臨床試驗的MSCs治療產品體現出時代特征和一些共性問題。因此，本文對國內MSCs產品的臨床試驗注冊申請情況進行綜述,重點從臨床審評角度探討了MSCs產品在申請注冊臨床試驗時的考慮要點，以期為國內MSCs臨床研發的設計以及監管評價提供一些參考。

我國間充質干細胞產品的注冊申請情況

間充質干細胞產品注冊申請數量的變化

除特別審批品種以外，2004年2月—2020年12月，國家藥品監督管理局藥品審評中心受理MSCs產品的注冊申請有36件(以受理號計)，共計27個品種^[1]，均為新藥(investigational new drug application,IND) 臨床試驗的申請，目前尚無干細胞產品批準上市。 MSCs品種在各個年份的申請數量及審評結局見圖1。雖然近10余年，我國的干細胞臨床研究數量總體是穩步增加的^[2]，但按照藥品申報的MSCs品種的數量受國家頒布的細胞治療相關政策法規和技術發展的影響，呈現波動式增長。

為規范我國干細胞臨床研究及應用，促進干細胞治療技術科學有序地發展,國家在適應技術發展和應用需求的過程中，不斷調整更新相關政策和法規。對我國的細胞治療的監管思路幾經變化，包括體細胞和干細胞治療在內的細胞治療經歷了在“藥品”和“第三類醫療技術”2種監管歸口之間轉換的過程，按照藥品申報的干細胞產品數量也隨之發生變化。

1993年，原衛生部發布《人的體細胞治療及 基因治療臨床研究質控要點》，細胞治療在我國被首次正式納入“藥品”監管^[3-5]。 根據SCI數據庫中的間充質干細胞相關論文數量變化趨勢可以看出，

21世紀初，MSCs相關研究論文數量開始快速增長, 至2004年全年發表數量超過1000篇^[4]，此后進入更快速的發展階段，至2008年全年發表論文數量已超8000篇。伴隨著全球干細胞研究的發展，我國MSCs的研究在這個時期也迅速發展，在監管方向明確的基礎上，國內一些有研究基礎的干細胞產品開始申請按照藥品開展臨床試驗，形成了MSCs申報臨床的一個小高峰，

2004年申報注冊臨床的品種為3個，且均在召開專家會并補充資料之后批準其開展Ⅰ期臨床試驗。 次年，申報注冊臨床試驗 的受理號有2個，但其中1個為既往品種根據其研究進展提交的下一步研究計劃申請，1個為新品種，見表1。

2009年3月,原衛生部發布《醫療技術臨床應 用管理辦法》(衛醫政發[2009]18號)后,細胞治療 被劃入“第三類醫療技術”并由原衛生部對其實施準入管理^[5]。該辦法規定第三類醫療技術由原衛生部負責技術審定和臨床應用的管理，對臨床治療應用的申請由研究機構提供給原衛生部，由原衛生部審定批準。該辦法的發布可能從一定程度上降低了細胞治療研究機構和產業界對將干細胞治療產品應用成藥的預期和熱情，加之前幾年批準率的下降可能導致申請人的信心不足，至此MSCs產品申報注冊的數量跌至谷底。

2015年6月，國家正式取消“第三類醫療技術” 臨床應用準入審批^[6]。 同年7月,原國家衛生和計劃生育委員會與原國家食品藥品監督管理總局聯合發布《干細胞臨床研究管理辦法 (試行)》 (以下簡稱《辦法(試行)》),以及關于干細胞制劑質量控制和臨床前研究的配套文件^[7-8]，這是我國首個針對干細胞臨床研究進行管理的規范性文件，旨在規范干細胞臨床研究行為，保障受試者權益，促進干細胞研究健康發展。

《辦法(試行)》發布之日起，干細胞治療相關技術不再按照“第三類醫療技術” 管理?！掇k法(試行)》適用于在醫療機構開展的干細胞臨床研究,明確機構應將研究有關立項材料報省級衛 生和計劃生育行政部門會同食品藥品監管部門審核后向原國家衛生和計劃生育委員會與原國家食品藥 品監督管理總局備案。

《辦法(試行)》提出：醫療機構按照《辦法(試行)》要求完成干細胞臨床研究后, 不得直接進入臨床應用;如申請藥品注冊臨床試驗, 可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價。2009—2016年，無論是將細胞治療(包括干細胞治療)劃入“第三類醫療技術”，還是對干細胞臨床研究實施備案制，相關技術指導原則和政策都率先明確了干細胞治療產品在臨床機構 的實施和管理規范。

因此，臨床研究者和產業界也傾向于在臨床機構開展干細胞產品的臨床研究。從MSCs產品申請注冊臨床試驗的數量及審批情況看出，2009—2016年，原國家食品藥品監督管理總局 受理的MSCs產品數量低迷：繼2009年之后，2010年受理1個品種，2011年受理1個品種，2013年受理2個品種(3個受理號)。 2014—2016年無受理的MSCs產品注冊申報。 

2017年7月和12月，原國家食品藥品監督管 理總局依次發布施行《生物制品注冊分類及申報資 料要求(試行)》以及《細胞治療產品研究與評價技 術指導原則(試行)》^[9]，要求細胞治療產品按照治療性生物制品進行申報,并為其提供按照藥品管理 規范進行研究開發與評價的指導規范。2019年國家衛生健康委員會將干細胞產品劃分為生物醫學新技術(高風險)，明確其臨床研究和轉化應用由國務院衛生主管部門和藥品監督管理部門管理^[10]，并實行干細胞臨床研究機構和項目的雙備案^[11]。 

2019年12月，國家衛生健康委員會發出“關于開展醫療 機構臨床研究調查工作的通知”,其中要求“以2020年1月1日為時間節點,各醫療機構開展的、由研究者發起的、尚無受試者入組的體細胞臨床研究項目, 在新的管理要求出臺前，暫參照《干細胞臨床研究 管理辦法(試行)》進行備案后再啟動受試者入組”。

至此，我國現行的細胞治療臨床研究及應用的監督管理制度形成以風險管理為基礎的雙軌制：對于干細胞臨床研究而言，經備案的臨床研究機構作為主體，對擬開展的臨床研究項目進行備案后，可在機構內開展該項目的臨床研究；若干細胞治療產品擬作為藥品上市銷售，則需向國家藥品監督管理局藥品審評中心申請注冊臨床試驗，申請時可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交用于支持藥品評價，完成注冊臨床試驗的探索性和確證性試驗后，再提交上市申請。

在這樣的監管環境和政策引導下，2017年起，國內MSCs產品的注冊申報數量穩步上升。2017年第4季度，受理的MSCs治療相關新品種數量即回升至2個。由于2017年底開始初審地受理管理的 變更,所有藥品注冊申報由地方受理統一為原國家食品藥品監督管理總局受理。為適應這一變化，2018年申請人對產品注冊申報情況可能受到一定影響，但數量仍呈現增長的趨勢，2018年的注冊申 報集中在下半年，9月至年底有3個MSCs產品的注冊申請得到受理，其中2個受理號申報新品種，1個受理號為既往品種。

此后，國家藥品監督管理局受理的MSCs注冊申請數量繼續增長，2019和2020年均有5個品種得到受理，截至2021年9月底，申請并得到受理的品種有8個。值得注意的是，隨著國內干細胞治療的基礎及臨床研究水平的發展，申請人對申報品種的研究更為全面嚴謹，并積累了一定的臨床使用經驗；另一方面，在國家對干細胞治療研究應用的鼓勵和引導下，產業界重燃對干細胞治療產 業化應用的信心，促使了研究者和申報人以藥品研發的標準和規范進一步開發項目，自2017年申請人提交的MSCs產品申報注冊臨床試驗的材料質量明顯 提高,申報批準率也明顯提高。

同時，隨著申報注冊的MSCs產品總量的不斷積累，近年獲受理的品種中，既往品種完善后重新申請、補充申請或提交下一 步研究計劃的申請數量也逐漸增加。2018—2020年，獲受理的申請中，除2018年有1個為既往品種，2019和2020年各有2個受理號是既往品種的申請。 

已受理的間充質干細胞產品適應證申報情況

目前已申請IND的19個MSCs產品設計共涉及18個適應證,申請歷史最長且數量最多的是治療移植物抗宿主病(GVHD)的產品3個；其次是申請治療膝骨關節炎的產品3個，但申請時間都較晚；針對各類肝病(肝纖維化、肝硬化、肝衰竭等) 的治療產品也較多，共4個；早期還有2個品種申請治療心肌梗死；針對系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎、銀屑病、克羅恩病患者的肛瘺等免疫性疾病及其導致的疾病也各有1個產品申請；

此外，在慢性牙周炎、糖尿病足潰瘍、缺血性腦卒中、慢性心力衰竭等疾病中也均有MSCs產品涉足。2021年度由于受 到新型冠狀病毒疫情的影響，出現了針對呼吸系統 疾病,包括急性呼吸窘迫綜合征和特發性肺纖維化的MSCs產品共4個。 各品種只記錄其首次申報時間，按適應證分組,按時間分布見圖2。

根據clinicaltrials. gov中的數據顯示，目前全球范圍內MSCs的臨床試驗涉及上百種疾病。將這些疾病按照器官和系統分類，神經系統、心血管系統和骨科疾病是MSCs臨床研究的主要領域。

其中，脊髓損傷、多發性硬化癥、腦卒中、肌萎縮性側索硬化癥、阿爾茨海默病等是神經系統類疾病中研究最多的適應證；心肌梗死是心血管系統疾病中研究最多的適應證；而骨關節炎、股骨頭壞死和椎間盤退化等是骨科疾病中研究最多的適應證。另外，糖尿病、肝病、胃腸系統疾病、肺部疾病、皮膚和GVHD等也是這些MSCs臨床研究中的重要方向。 與目前全球已在clinicaltrials. gov上登記的MSCs臨床試驗研究相比，我國國內已申報注冊的MSCs臨床研究涉及的適應證還較少，涉及的適應證的偏重方向也有所差別。

例如，目前國內已申報注冊的MSCs臨床研究涉及神經系統適應證的申請僅1項，為申請治療缺血性腦卒中。

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CXSL2200098

人臍帶間充質干細胞注射液

上海愛薩爾生物科技有限公司

缺血性腦卒中

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雖然目前國內MSCs治療產品已申請注冊的適應證種類較為有限，但關于治療更多適應證的MSCs產品的溝通交流申請正在穩步增長，其中不乏一些與材料緊密結合的復合型干細胞產品、與藥物協同作用的干細胞產品等擴寬了MSCs治療的適應證范圍,隨著技術和監管體系 的愈加成熟，MSCs的臨床研究應用的發展充滿了希望。

臨床審評中的常見考慮

立題依據

在開展MSCs治療的臨床研究前，立題依據是需考慮的首要問題。從產品自身角度，立題依據的闡述一般包括該產品的設計原理、治療的作用機制等。雖然干細胞治療的基礎研究在近10余年得到飛躍性的發展，但是對于干細胞治療的臨床應用機制研究仍然有所欠缺，特別是在利用干細胞在靶器官的分化定植特性以及分泌調節功能作為治療作用機制時，由于人體試驗相關項目檢測的局限性，盡量在臨床前使用試驗藥品針對擬申請適 應證開展動物實驗對治療機制進行研究和論證，如果僅依靠他人已報道的MSCs表現出來的這些特性 作為支持性證據可能是不夠的。

盡管人體試驗不可避免地存在檢測和取材的倫理限制，在臨床試驗過 程中可能很難實現干細胞治療機制的直接驗證，但可根據藥理毒理研究結果的提示,在不損害受試者權益的前提下，鼓勵對干細胞治療的機制展開探索性研究。 這些研究和探索很可能為我國干細胞治療 的臨床研究和應用積累非常寶貴的經驗，促進干細 胞治療的臨床應用更加穩健地發展。從該產品的臨床定位和開發前景角度來說,立題依據的闡述還需要對所申請適應證的現有治療手段進行總結，明確臨床需求，并在對同類產品的研究應用發展了解的基礎上，提出本品的治療特點或優勢。 

適應證的選擇和限定

對于適應證的選擇應 基于產品治療原理及臨床治療現狀,出于安全性和 自身產品臨床定位的考慮,選擇合適的適應證。 對 于適應證修改較大的通常發生早年間的臨床試驗申 請,有些品種是經過審評及專家咨詢會后,申請人接 受縮小申請適應證的范圍后獲批。 近年來的申請對 適應證的考慮較早年時的申請更為成熟,因而審評 意見主要集中在對入排標準中的一些具體要求進行 優化。 比如考慮非臨床研究中動物實驗出現的肺栓塞不良事件,對入組人群的肺臟功能進行限制。 

用藥方案

在臨床試驗方案中，還需關注用藥方案的設計。這里所指的用藥方案包括給藥方式、給藥劑量、給藥間隔和給藥次數等。

MSCs治療藥物的給藥方式主要包括局部給藥和靜脈全身給藥。局部給藥往往涉及臨床操作的安全性和可行性問題，而靜脈全身給藥雖然操作較為簡便，但是存在靜脈輸注時所需較大的細胞量可能引發的安全性問題，例如：用于肺栓塞治療，以及靜脈輸注后干細胞能否有足夠的量隨血液運輸到靶器官及運輸至靶器官后能否定植等療效相關問題。

給藥劑量、給藥間隔、給藥次數的設計，最好有本品非臨床的藥理毒性學動物實驗的探索驗證，為臨床試驗方案的設計提供依據，再參考其他在研或已上市同類藥物的給藥方案，最后對擬申請用藥方案的必要性、合理性和可行性進行充分考慮。

受試者保護和風險控制

對于早期注冊臨床試驗而言，受試者對產品的耐受性和安全性評價是首要目標。因此，在這個階段的風險控制顯得尤為重要。 其中最主要的風險控制計劃內容是對該產品 臨床使用時/ 使用后的已知風險和潛在風險進行告知/ 預測，區分風險程度，并針對性地提出預防和控制措施。除了在臨床前的藥理毒理學研究中做充分的探索，并關注使用供試品和臨床試驗擬使用的試驗藥物之間的一致性或可比性之外，同類產品的臨床應用經驗也可以作為制定風險控制計劃的依據。

值得注意的是，考慮到干細胞治療的特殊性，在臨床試驗中需設計相對較長的安全性隨訪，關注腫瘤形成等風險。 嚴格執行臨床試驗方案對于控制試驗過程中的風險同樣重要，如受試者入排標準的篩查、劑量爬坡過程中注意入組間隔、安全觀察期、劑量限制性毒性(DLT)定義、停止標準等。 

研發和注冊策略

干細胞治療由于其特性具有較低的免疫原性，以及治療原理主要依靠修復補償調節等作用而非直接殺傷，其臨床應用的安全性較其他產品可能較高(如自體干細胞的應用)，這就使得其以探索安全性為主要目的早期臨床試驗，特別是不以治愈為目的的非危及生命疾病的臨床研究，進行得可能相對較順利。盡管如此，仍需謹慎評估并科學制定后續的研究方案。在計劃時，需注意對在研藥物的現有研究進行充分客觀的評估，為下 一階段的研究計劃提供充分合理的依據。 這就需要申辦方和研究者嚴格按照批件要求開展臨床研究，并在踏實做好探索性臨床研究的基礎上，合理設計下一步研發和注冊計劃，審慎選擇可充分體現藥品安全性和有效性的指標并客觀評價，科學合理地對申報產品的研發計劃和注冊策略做出規劃。 

結語

近10余年，我國的干細胞臨床研究數量呈穩步增長趨勢，而按照藥品申報的MSCs品種的數量呈現波動式增長，主要可能受國家頒布的細胞治療相關政策法規和技術發展的影響較大。關于我國申報藥品注冊(目前主要為申請IND階段)的MSCs產品的適應證種類，一方面與全球MSCs臨床研究趨勢呈現一定的一致性，另一方面也表現出自己的特點。從臨床審評角度看，2004—2020年申報藥品注冊臨床試驗的MSCs產品,從臨床前研究基礎到臨床研究計劃和方案的設計，都越來越成熟。2017年之后MSCs的IND申請整體批準率明顯提高。 由于目前我國申報注冊的MSCs臨床試驗多處于早期探索階段，本文所討論的審評考慮也主要集中于該階段的臨床試驗研究的設計。

總體而言，我國的MSCs臨床研究發展趨勢良好，由于其多向分化及增殖能力較強,倫理及操作風險相對較低等特點以及還具有免疫調節等功能，MSCs在越來越多的臨床治療領域中顯示出獨特的治療潛能。最近在新型冠狀病毒肺炎的治療中，MSCs也顯示出了一定的臨床效果,有望為治療重型、危重型新型冠狀病毒肺炎提供新的手段。 

為規范臨床試驗和應用，監管人員已及時發表關于試驗設計考慮的文章^[12-13]，2021年臨床專家組還正式 定稿并發布了《間充質干細胞治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》^[14] 。目前，我國以風險管理為基礎的雙軌制，從一定程度上為MSCs的臨床研究及應用提供了更大的空間和更多的選擇。 

本文所關注的按照藥品申報的MSCs產品在全球研究趨勢和國內法規的影響下正朝著積極的方向發展，無論是基礎科研界、產業界還是監管機構，都致力于推動干細胞研究的臨床轉化 和干細胞產業規范快速的發展,以期促進更多、更好、更規范的MSCs治療藥品上市，給廣大患者帶來治療新希望和新選擇。

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