簡介：長期飲酒是導(dǎo)致肝病的一個主要原因。術(shù)語酒精性肝病（ALD）是指一系列從輕度到重度的疾病，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。由于治療選擇有限，干細(xì)胞療法為這些患者提供了巨大的潛力。在本文中，鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞其分化為肝細(xì)胞的潛力、免疫調(diào)節(jié)特性、促進(jìn)殘余肝細(xì)胞再生的潛力以及抑制肝星狀細(xì)胞的能力，回顧了酒精性肝病的病理生理學(xué)特征和多能間充質(zhì)干細(xì)胞治療酒精性干細(xì)胞臨床研究及作用機(jī)制。

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什么是酒精性肝病

長期飲酒是導(dǎo)致肝病的主要原因。此外，飲酒對其他類型慢性肝病（如非酒精性脂肪性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）的自然病史也有負(fù)面影響，有利于肝纖維化的進(jìn)展。酒精性肝病（ALD）包括一系列廣泛的疾病，包括單純性脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化。與酒精性肝病相關(guān)的病理機(jī)制包括酒精及其有毒代謝物對肝臟中各類細(xì)胞的有害影響、活性氧（ROS）的誘導(dǎo)以及促炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上調(diào)之間復(fù)雜的相互作用。

與酒精相關(guān)的肝病有哪些不同類型？

顧名思義，與酒精有關(guān)的肝病是由過量飲酒引起的，是一種常見但可預(yù)防的疾病。 對于大多數(shù)人來說，適度飲酒不會導(dǎo)致這種疾病。 與酒精相關(guān)的肝病主要有三種類型：

脂肪肝也稱為脂肪變性，是酒精相關(guān)性肝病的最早階段，也是最常見的酒精相關(guān)性肝病。 它的特征是肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪過多積聚，這使肝臟更難以運(yùn)轉(zhuǎn)。 盡管肝臟會腫大，并且右側(cè)可能會出現(xiàn)上腹部不適，但通常沒有任何癥狀。 幾乎所有大量飲酒的人都會很快出現(xiàn)脂肪肝。 如果您停止喝酒，這種情況通常會消失。

酒精性肝炎是肝臟發(fā)炎或腫脹，伴有肝細(xì)胞破壞。 多達(dá)35％的酗酒者會發(fā)展為輕度或重度酒精性肝炎。 癥狀可能包括發(fā)燒，黃疸，惡心，嘔吐，腹痛和壓痛。 輕度酒精性肝炎可以持續(xù)數(shù)年，并且會導(dǎo)致進(jìn)行性肝損害，盡管如果您停止飲酒，這種損害可能會隨著時間的流逝而逆轉(zhuǎn)。 在嚴(yán)重，急性的情況下，該疾病可能突然發(fā)生-例如在暴飲暴食后-并迅速導(dǎo)致威脅生命的并發(fā)癥。

酒精相關(guān)肝硬化是酒精相關(guān)性肝病最嚴(yán)重的類型。 肝硬化是指用無生命的疤痕組織代替正常的肝組織。 通常在飲酒10年或更長時間后，有20％至10％的酗酒者會發(fā)展為肝硬化。 多年來損害肝臟的任何物質(zhì)都可能導(dǎo)致肝臟形成疤痕組織。 纖維化是肝臟瘢痕形成的第一階段。 當(dāng)疤痕組織積聚并占據(jù)大部分肝臟時，稱為肝硬化。

肝硬化的癥狀包括酒精性肝炎的癥狀，以及以下癥狀：

• 腹部積水（腹水）
• 肝臟高血壓（門脈高壓）
• 食道靜脈出血（食管靜脈曲張）
• 行為變化和困惑
• 脾臟腫大

研究表明，肝硬化可以逆轉(zhuǎn)，盡管并非所有患者都能發(fā)生。 酒精引起的肝硬化可能是威脅生命的疾病。

酒精如何影響肝臟？

一次喝太多酒（稱為暴飲）或隨時間喝很多酒會嚴(yán)重?fù)p害您的健康和福祉。 除了傷害肝臟外，酒精還會對您的身體產(chǎn)生許多影響，包括：

• 降低思維清晰和協(xié)調(diào)一致的能力； 它可以改變您的情緒和行為。
• 破壞消化過程，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和體重減輕。
• 削弱您的免疫系統(tǒng)和抵抗感染的能力。 增加患某些癌癥的風(fēng)險，包括結(jié)腸癌，肝癌，食道癌，口腔癌和乳癌（女性）。

哪些因素會增加您與酒精相關(guān)的肝病的風(fēng)險？

飲酒的量是發(fā)展與酒精有關(guān)的肝病的最重要風(fēng)險因素。 風(fēng)險隨著時間的延長和飲酒量的增加而增加。 但是，由于許多喝酒或暴飲暴食的人不會發(fā)展與酒精有關(guān)的肝病，因此我們知道還有其他因素會影響一個人的易感性。 在與酒精相關(guān)的肝病患者中起作用的其他危險因素包括：

肥胖：肥胖是脂肪肝疾病的一個促成因素。 肥胖和酗酒的共同作用要比單獨(dú)使用其中的任何一種都差。

營養(yǎng)不良：許多酗酒的人營養(yǎng)不良，要么是由于食欲不振和惡心導(dǎo)致飲食不佳，要么是因?yàn)榫凭捌溆卸靖碑a(chǎn)物阻止人體分解和吸收營養(yǎng)。 在這兩種情況下，缺乏營養(yǎng)都會導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。

您的性別：女人比男人更容易受到酒精的不利影響。 飲酒方式：在用餐時間以外喝酒和暴飲暴食更糟，暴飲暴食定義為一次喝五杯男性飲料，喝四杯女性飲料。

遺傳因素：遺傳因素會影響人體處理酒精的方式，并可能使某人易患酒精中毒和酒精相關(guān)的肝病。

慢性病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎：酒精和病毒性肝炎對肝臟的綜合作用導(dǎo)致的疾病比單獨(dú)的任何一種都更嚴(yán)重。

與酒精有關(guān)的肝病如何進(jìn)展？

隨著時間的流逝，許多酗酒者將從脂肪肝疾病發(fā)展為酒精性肝炎，再發(fā)展為酒精性肝硬化。 但是，一些重度飲酒者可能沒有先患有酒精性肝炎而發(fā)展為肝硬化。 其他人可能患有酒精性肝炎，但從未有任何癥狀。 此外，飲酒可能會加劇由非酒精相關(guān)性肝病（例如慢性丙型肝炎）引起的肝損傷。

由于個人對酒精毒性作用的敏感性可能會因許多因素而變化，包括年齡，性別，遺傳學(xué)和共存的醫(yī)療狀況，因此您可以與醫(yī)生一起復(fù)查酒精使用情況。

酒精相關(guān)性肝病的并發(fā)癥有哪些？

酒精相關(guān)性肝病的并發(fā)癥通常發(fā)生在酗酒多年后。 這些并發(fā)癥可能很嚴(yán)重。

它們可能包括門脈高壓導(dǎo)致的肝臟相關(guān)疾病：

• 腹部積水
• 食道或胃靜脈出血
• 脾臟腫大
• 腦部疾病和昏迷
• 腎功能衰竭
• 肝癌.

此外，酒精性肝病可能伴有多器官非肝臟疾病。

酒精相關(guān)的肝病如何診斷？

根據(jù)一個人的酗酒史，實(shí)驗(yàn)室或放射學(xué)異常或與酗酒有關(guān)的醫(yī)療狀況，可能會懷疑與酒精有關(guān)的肝病。 血液檢查可以用來排除其他肝臟疾病。 您的醫(yī)生可能還需要進(jìn)行肝活檢。 在活檢期間，將一小塊肝組織取出并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行研究。

目前治療酒精性肝病的方法有哪些

盡管ALD對經(jīng)濟(jì)和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但對該病患者的治療卻進(jìn)展甚微，在過去的45年中，醫(yī)學(xué)治療并沒有發(fā)生顯著變化。雖然營養(yǎng)和支持性治療很重要，但戒酒是ALD各階段患者的主要治療方法。然而，對于肝硬化或嚴(yán)重酒精性肝炎等失代償性ALD患者來說，戒酒的益處可能還不夠。

皮質(zhì)類固醇是最早研究用于治療酒精性肝炎的藥物療法之一。盡管這種療法已被廣泛認(rèn)識和使用，但其真正療效仍存在爭議。考慮到TNF-α在ALD發(fā)病機(jī)制中的參與作用，人們還對TNF-α拮抗劑進(jìn)行了研究。雖然最初的研究很有希望，但更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，使用這些藥物會增加感染和死亡的風(fēng)險。此外，還考慮使用雙硫侖、巴氯芬、秋水仙堿、維生素E和納曲酮等藥物進(jìn)行藥物治療，但療效有限。

肝移植是治療晚期肝硬化最有效的方法，但由于供體稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥反應(yīng)以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用，限制了肝移植的可用性和臨床實(shí)用性。此外，肝移植并不是大多數(shù)患者的選擇，而且到目前為止，還沒有其他治療方法被證明優(yōu)于類固醇。因此，我們需要替代療法。為此，近年來有人提出了避免使用整個器官的替代方法，如干細(xì)胞移植治療肝病。

肝臟再生的干細(xì)胞療法

眾所周知，肝臟具有很強(qiáng)的再生能力。在正常情況下，肝臟質(zhì)量的恢復(fù)主要是通過剩余的成年肝細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)的。另一方面，在肝細(xì)胞增殖受到抑制的病理?xiàng)l件下，肝祖細(xì)胞（卵圓形細(xì)胞）會增殖并分化成肝細(xì)胞或膽道上皮細(xì)胞。慢性乙醇暴露和持續(xù)炎癥已被證明會抑制受損肝臟的DNA合成。肝細(xì)胞增殖受阻是酒精代謝產(chǎn)生的ROS氧化損傷的結(jié)果。此外，乙醇還能抑制肝祖細(xì)胞向功能成熟肝細(xì)胞的早期分化。

許多研究都集中于調(diào)查各種干細(xì)胞在體外和體內(nèi)生成肝細(xì)胞的能力，這些干細(xì)胞可通過非侵入性程序輕易分離。考慮到其中一些干細(xì)胞群存在于成人體內(nèi)，因此有可能產(chǎn)生與免疫相匹配的個性化肝細(xì)胞。此外，成體干細(xì)胞還能降低肝臟促炎微環(huán)境，抑制造血干細(xì)胞的活化或誘導(dǎo)其凋亡，促進(jìn)殘余肝細(xì)胞的再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為誘導(dǎo)組織再生的工具

再生醫(yī)學(xué)的目的是開發(fā)治療策略，用于治療內(nèi)源性再生機(jī)制無法恢復(fù)受損功能的嚴(yán)重?fù)p傷或慢性疾病的患者。在過去的幾年里，干細(xì)胞被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)這一目的的最佳工具。

由于成體干細(xì)胞比胚胎干細(xì)胞引起的生物倫理和技術(shù)問題較少，因此基于干細(xì)胞的肝再生治療策略的第一個候選者是骨髓干細(xì)胞。骨髓中至少含有兩種不同的成體干細(xì)胞群：產(chǎn)生血液和內(nèi)皮細(xì)胞的造血干細(xì)胞和多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，也稱為間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），為造血干細(xì)胞提供支持并驅(qū)動造血過程。除骨髓外，現(xiàn)已從多種組織中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞，包括肝臟、肺、臍帶、骨骼肌、牙髓、脾臟和脂肪組織。因此，推測間充質(zhì)干細(xì)胞通過向周圍組織提供支持因子，在器官穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞對酒精性肝臟疾病的保護(hù)作用

間充質(zhì)干細(xì)胞移植：治療酒精性肝病患者的一種有前景的策略

MSCs給藥后多種機(jī)制被認(rèn)為在改善肝臟疾病中發(fā)揮作用，例如：間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抑制纖維化發(fā)展、對肝細(xì)胞的保護(hù)作用以及恢復(fù)肝細(xì)胞增殖能力（圖1）。

乙醇促進(jìn)脂多糖從胃腸腔易位至門靜脈。在庫普弗細(xì)胞和造血干細(xì)胞中，脂多糖會增加多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減少肝臟再生。長期接觸酒精會降低細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的濃度，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。乙醛對肝細(xì)胞具有劇毒，因?yàn)樗c蛋白質(zhì)結(jié)合形成加合物，促進(jìn)谷胱甘肽消耗、脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷。此外，這些加合物充當(dāng)激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)的抗原，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞募集到肝臟。受損的肝細(xì)胞和激活的庫普弗細(xì)胞可以通過各種促纖維化介質(zhì)激活HSC，導(dǎo)致ECM積累和纖維化。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝病的作用機(jī)制

• 1、轉(zhuǎn)分化為實(shí)質(zhì)細(xì)胞；
• 2、誘導(dǎo)內(nèi)源性再生（即，刺激肝細(xì)胞增殖、抑制肝細(xì)胞凋亡和改善受損的內(nèi)源性再生）；
• 3、調(diào)節(jié)炎癥(即，抑制APC成熟、增殖、活化和/或T細(xì)胞引發(fā)活性，減少淋巴細(xì)胞增殖和刺激Treg增殖)；
• 4、減少肝纖維化(即抑制HSC增殖、刺激HSC凋亡和誘導(dǎo)ECM降解)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝病的基礎(chǔ)研究

許多研究都試圖證明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性和慢性肝病方面的治療潛力，但迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞治療酒精性肝病的研究仍是空白（表2）。

表2：使用間充質(zhì)干細(xì)胞或其衍生物治療肝損傷的臨床前研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療酒精性肝病的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞已成功用于人類不同病癥的治療，例如成骨不全癥、特發(fā)性再生障礙性貧血、移植物抗宿主病和急性髓性白血病。其他應(yīng)用還包括特別避免博萊霉素挑戰(zhàn)后的肺纖維化損傷，以及保護(hù)心肌梗塞后的心臟功能。在每種情況下，都有明確的治療效果和無并發(fā)癥的報道。

同樣，由于晚期肝病患者人數(shù)不斷增加，而肝臟供體嚴(yán)重短缺，將間葉干細(xì)胞的臨床前研究轉(zhuǎn)化為肝硬化患者的臨床應(yīng)用引起了人們的極大興趣。

2016年，一項(xiàng)使用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝硬化的2期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明干細(xì)胞移植可安全地改善酒精性肝硬化患者的纖維化和肝功能，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國際期刊《Hepatology》上。

方法：6名酒精肝患者已戒酒超過2個月，接受了多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)。患者被隨機(jī)分配到三組：一個對照組和兩個BM-MSC組，接受一次或兩次肝動脈注射5×10⁷數(shù)量BM-MSC。

入組后6個月進(jìn)行隨訪活檢，并監(jiān)測不良事件12個月。主要終點(diǎn)是纖維化定量（一種評估肝纖維化情況的手段）的改善。次要終點(diǎn)包括肝功能檢查、Child-Pugh評分（一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)）和終末期肝病模型評分。

結(jié)果顯示，在纖維化量化方面（之前與之后），一次性和兩次BM-MSC組的膠原蛋白比例分別降低25%和37%（P<0.001）。BM-MSC組的Child-Pugh評分在BM-MSC移植后也有顯著改善（P<0.05）。三組不良事件患者比例無差異。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植對干實(shí)事起到組織修復(fù)的功能，安全地改善酒精性肝硬化患者的纖維化和肝功能。

結(jié)論

干細(xì)胞移植是治療酒精性肝病的一種新興療法。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種極具吸引力的工具，因?yàn)樵谂R床前研究和臨床研究中，都沒有證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)受損肝臟組織的再生，而且沒有明顯的不良反應(yīng)。

由于ALD發(fā)展過程中發(fā)生的病理事件與間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果相關(guān)的細(xì)胞和分子機(jī)制之間的關(guān)系，我們相信間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是控制ALD進(jìn)展的一種很有前景的治療策略。

參考資料：

Ezquer F, Bruna F, Calligaris S, Conget P, Ezquer M. Multipotent mesenchymal stromal cells: A promising strategy to manage alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2016; 22(1): 24-36 URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i1/24.htm DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i1.24

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