目錄

• 什么是肝硬化?
• 肝硬化的癥狀是什么樣的?
• 患上肝硬化的原因
• 如何診斷肝硬化?
• 干細胞治療肝硬化的原理和機制
• 干細胞治療肝硬化的植入方式
• 干細胞治療肝硬化臨床案例
• 干細胞治療肝硬化的臨床研究進展
• 治療肝硬化的輔助療法
• 討論

肝硬化是一種慢性肝臟疾病，其特征是肝臟結(jié)構(gòu)的進行性變化，包括肝細胞的廣泛壞死、纖維化和結(jié)節(jié)再生。常見的原因包括乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病。

目前，肝硬化的治療主要集中在控制病因和緩解癥狀，但對于晚期肝硬化，肝移植是唯一根治性的治療手段。然而，供肝短缺和手術(shù)風(fēng)險限制了其應(yīng)用。因此，探索新的治療策略迫在眉睫。干細胞治療因其在組織修復(fù)和再生中的潛力，為肝硬化患者提供了一種新的治療選擇。

本文詳細介紹了什么是肝硬化，肝硬化的癥狀類型是什么樣的？以及干細胞療法在肝硬化中的原理機制、干細胞治療肝硬化的臨床案例及治療方法。

干細胞治療肝硬化：從實驗室到臨床

什么是肝硬化?

肝硬化是由持續(xù)、長期的肝臟損傷引起的肝臟疤痕。

疤痕組織取代了肝臟中的健康組織并阻止肝臟正常工作。

肝硬化造成的損害無法逆轉(zhuǎn)，最終會變得非常廣泛，導(dǎo)致肝臟停止運作。這稱為肝衰竭。

如果肝臟衰竭，肝硬化可能是致命的。然而，這種情況通常需要數(shù)年時間才能達到這個階段，治療可以幫助減緩其進展。

在英國，每年約有4,000人死于肝硬化，700名肝硬化患者需要進行肝臟移植才能生存。

• 詳情請瀏覽（肝硬化的體征和癥狀是什么？及其治療方法）

肝硬化的癥狀是什么樣的?

由于肝臟無法正常發(fā)揮其功能，所以會出現(xiàn)以下肝硬化癥狀（肝硬化早期是無癥狀的，晚期才會出現(xiàn)癥狀）：

• 食欲不振
• 上位性流血（流鼻血）
• 皮膚和鞏膜變黃（黃疸）
• 皮膚下有蜘蛛狀動脈（蜘蛛痣）
• 體重減輕
• 性欲減退
• 言語不清
• 手掌發(fā)紅
• 厭食癥
• 瘙癢
• 疲倦
• 困惑
• 腹水（腹腔內(nèi)積聚液體）
• 腳踝水腫（腫脹）
• 不孕不育
• 男性乳房發(fā)育（男性乳房發(fā)育癥）

患上肝硬化的原因

增加肝硬化風(fēng)險的因素有：

• 飲酒過量
• 肥胖或超重
• 患有病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）的人

• 詳情請瀏覽（肝硬化的原因）

如何診斷肝硬化?

如果您出現(xiàn)肝硬化癥狀，并且存在酒精濫用、病毒性肝炎等陽性風(fēng)險因素，您的醫(yī)生將詳細詢問病史并進行體格檢查。您的醫(yī)生將建議您進行以下檢查：

• 全血細胞計數(shù)——檢查是否貧血和血小板減少
• 凝血測試——檢查您的血液凝結(jié)的速度
• 肝功能檢查
• 甲胎蛋白——用于檢查肝癌
• 內(nèi)窺鏡檢查——檢測食管靜脈曲張
• 肝臟超聲檢查和肝臟纖維掃描-評估肝硬化前期纖維化的程度
• 腹部CT或MRI掃描 – 評估肝臟大小、模塊性、門靜脈大小、流量或血栓和肝癌
• 肝活檢——對肝臟組織進行檢測，以查看是否患有肝硬化或纖維化（目前這種檢查并不常見）

干細胞治療肝硬化的原理和機制

干細胞治療肝硬化的機制主要包括以下幾個方面：

• 細胞替代：干細胞具有多向分化潛能，可以在適宜的條件下分化成肝細胞樣細胞，替換受損或死亡的肝細胞，恢復(fù)肝功能。
• 旁分泌效應(yīng)：干細胞能夠分泌多種細胞因子和生長因子，如肝細胞生長因子（HGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 等，這些因子有助于刺激損傷組織中內(nèi)源細胞的再生。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：某些干細胞，如間充質(zhì)干細胞（MSCs），具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過度的免疫反應(yīng)，減少炎癥細胞浸潤和纖維化進程，為受損肝臟提供一個更加有利于修復(fù)的微環(huán)境。
• 抗纖維化：干細胞治療還可能通過抑制肝星狀細胞的激活和減少膠原蛋白的沉積，減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程。
• 促進肝細胞再生：干細胞能夠分泌多種生長因子和細胞因子，如肝細胞生長因子（HGF）、表皮生長因子（EGF）等，這些因子可以刺激殘余肝細胞的增殖和分化，促進肝組織的再生和修復(fù)。
• 改善肝功能：通過上述機制，干細胞治療有助于改善肝功能，包括恢復(fù)蛋白質(zhì)合成、降低血清氨、改善凝血功能等，從而提高患者的生存質(zhì)量。
• 促進血管生成：干細胞能夠促進新血管形成，改善肝臟的血液供應(yīng)。

干細胞治療肝硬化的植入方式

以下是植入階段遵循的結(jié)構(gòu)：

• 靜脈給藥
• 解放血管成形術(shù)
• 鞘內(nèi)（腰椎穿刺）
• 動脈內(nèi)
• 皮下
• 中風(fēng)的外科治療
• 肌肉注射

干細胞治療肝硬化：從實驗室到臨床

2005年干細胞治療肝硬化臨床案例

2005年，德國學(xué)者首次將干細胞用于肝病治療，證實干細胞可以促進肝臟再生。

研究人員納入87例失代償期肝硬化受試者，其中37例為干細胞治療組，另外50例則進行常規(guī)療法作為對照組。干細胞治療后1個月、6個月、12個月作為隨訪時間點，評估指標相關(guān)指標，用以評估肝臟儲備功能、肝纖維化進展/改善程度及生活質(zhì)量水平。

研究結(jié)果

①肝臟功能評估
干細胞治療后肝功能指標血清總膽紅素TBIL、白蛋白ALB、凝血酶原時間PT、腹水深度、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、Child-Pugh評分在各隨訪時間節(jié)點均有明顯改善；與對照組相比，腹水深度及ALB改善效果更優(yōu)異且更穩(wěn)定。

ICG-R15數(shù)據(jù)結(jié)果顯示干細胞組的肝臟儲備功能改善程度優(yōu)于對照組；肝纖維化改善方面，干細胞組的FIB-4評分相對對照組在各個時間點均有明顯優(yōu)勢。

②生活質(zhì)量水平評估

QLQ-HCC18評分顯示干細胞治療受試者在術(shù)后1個月時癥狀得到改善并持續(xù)到隨訪結(jié)束，包括食欲、精神、睡眠、疼痛、黃疸、腹水等，同時生存質(zhì)量評分可以有效提高，較對照組更佳。

③干細胞治療安全性評估

治療過程和治療后均無不良反應(yīng)，隨訪至12個月干細胞組患者無并發(fā)肝性腦病、消化道大出血等遠期并發(fā)癥。

結(jié)論：干細胞治療肝硬化可有效改善患者肝臟功能、延緩并逆轉(zhuǎn)肝硬化進展程度，是一種安全可行的新型治療手段。

2019年干細胞治療肝硬化臨床案例

2019年6月17日下午，武漢大學(xué)人民醫(yī)院正式啟動人臍帶源間質(zhì)干細胞治療乙肝肝硬化（代償期）臨床研究項目，并面向社會招募82名乙肝肝硬化患者免費接受干細胞治療。

該臨床項目負責(zé)人為武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科江應(yīng)安教授。江應(yīng)安介紹，干細胞臨床研究指應(yīng)用人自體或異體來源的干細胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床研究。江應(yīng)安表示，干細胞的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究是當(dāng)今生命科學(xué)研究中最受矚目的領(lǐng)域之一，是21世紀醫(yī)學(xué)研究的重要突破口之一。

2021年干細胞治療肝硬化臨床案例

中國科學(xué)院院士王福生，早在多年前就開始布局干細胞治療肝硬化的臨床研究，歷時6年的研究成果顯示，臍帶干細胞對肝硬化的治療療效顯著，可減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。

王福生院士團隊，早在2012年就發(fā)現(xiàn)，接受間充質(zhì)干細胞輸注治療的患者腹水量明顯減少，肝功能顯著改善。在本次研究中更是進一步證明了他的理論。

本項臨床試驗有219例乙肝相關(guān)代償期肝硬化患者參加，對照組111人，治療組108人，隨訪時間長達75個月，保證了研究的長期療效評估。

其中，治療組每間隔4周輸注一次干細胞，共3次，同時兩組都接受常規(guī)治療，隨訪結(jié)果顯示：間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是安全且耐受的，有效改善了代償性肝硬化患者生存率。

安全性：從長期安全性上看，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，沒有比常規(guī)治療更高的風(fēng)險。

有效性：間充質(zhì)干細胞治療明顯改善了患者肝臟功能，恢復(fù)了各項肝臟指標，通過Landmark分析，在13個月至75個月的隨訪時間，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

這表明，間充質(zhì)干細胞治療肝硬化可明顯改善患者肝功能、減少并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、并有效提高生存期，且治療是無副作用，安全可靠的。

2023年干細胞治療肝硬化臨床案例

2023年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院江應(yīng)安教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心石磊教授等研究者合作，對13項間充質(zhì)干細胞治療肝硬化、慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）的臨床研究進行了薈萃分析。

這項薈萃分析對過去10年內(nèi)的13項臨床研究進行了綜合評估，涉及854名患者。這些研究主要關(guān)注了間充質(zhì)干細胞治療對肝功能的影響，同時評估了骨髓和臍帶來源的間充質(zhì)干細胞對逆轉(zhuǎn)肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細胞治療能夠顯著改善患者的肝功能參數(shù)，如MELD評分、TB水平和ALB水平。與常規(guī)治療相比，這意味著間充質(zhì)干細胞治療可以有效地恢復(fù)肝臟的正常功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

2024年干細胞治療肝硬化臨床案例

2024年國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表一篇《人羊膜上皮細胞移植對代償期肝硬化患者安全且耐受性良好：首次人體試驗》的文獻綜述，綜述表明我們對9名肝硬化患者進行了一項I期首次人體臨床試驗，以確定給予不同劑量的hAEC是否安全。試驗期間沒有發(fā)生嚴重不良事件，一些患者的肝臟炎癥和纖維化標志物有所減少。我們的研究結(jié)果支持更多的臨床研究，以確定哪些患者可能受益于這種潛在的肝硬化新療法。

得到結(jié)果：

• 在本研究中使用的劑量下，來自胎盤的干細胞的施用對于肝硬化患者來說是安全的且耐受性良好。
• 雖然這是一項針對9名肝硬化患者的小型研究，但我們發(fā)現(xiàn)其中一些人的肝臟炎癥和纖維化標志物出現(xiàn)了有利的變化。

干細胞治療肝硬化的臨床研究進展

截止2024年7月23日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝硬化臨床研究項目有74項。其中已完成的有20項。

截止2024年7月23日，國內(nèi)中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上已經(jīng)有535個干細胞治療肝硬化的相關(guān)文章。

治療肝硬化的輔助療法

治療肝硬化的輔助療法包括：

• 藥物治療：抗病毒治療、利尿劑、β受體阻滯劑等。
• 營養(yǎng)支持：維生素、蛋白質(zhì)補充。
• 內(nèi)鏡治療：預(yù)防食管靜脈曲張出血。
• 介入治療：如TIPS，用于門脈高壓。
• 心理支持：幫助患者應(yīng)對疾病。

討論

面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

• 干細胞的選擇和來源：選擇最合適的干細胞類型和來源對于治療效果至關(guān)重要。
• 治療的安全性：確保干細胞治療不引起不良反應(yīng)，如腫瘤形成或免疫排斥。
• 療效評估：開發(fā)敏感的生物標志物和臨床評估工具，準確評估干細胞治療的效果。
• 倫理和法律問題：解決與干細胞研究和治療相關(guān)的倫理和法律問題。

結(jié)論

干細胞治療為肝硬化提供了一種潛在的新治療策略。隨著對干細胞生物學(xué)特性和疾病機制的深入了解，以及臨床研究的不斷進展，我們期待干細胞治療能夠為肝硬化患者帶來更加有效的治療方法。

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