前言：根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界每年有25萬(wàn)~50萬(wàn)人因外傷等原因，而遭受脊髓損傷，而且現(xiàn)有的對(duì)癥治療手段療效較為有限。
隨著干細(xì)胞療法的不斷發(fā)展，各國(guó)科學(xué)家相繼投入到攻克脊髓損傷的研究之中，并且初見(jiàn)成效。2018年，日本厚生勞動(dòng)省更是批準(zhǔn)了自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品（Stemirac）的上市，用以治療脊髓損傷，并被納入了國(guó)民健康保險(xiǎn)，為脊髓損傷患者的康復(fù)之路，帶來(lái)了全新的曙光。
鞘內(nèi)遞送間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷：I期試驗(yàn)
近期，國(guó)際《自然》科學(xué)期刊子刊《nature communications》發(fā)表了一篇《鞘內(nèi)遞送脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷：I 期試驗(yàn)》文獻(xiàn)綜述，綜述表明自體培養(yǎng)擴(kuò)增的脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）可用于治療創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）。這項(xiàng)I期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov：NCT03308565）納入了10名受傷時(shí)美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表（AIS）A級(jí)或B級(jí)的患者。
研究的主要結(jié)果是安全性，即不良事件的性質(zhì)和頻率。次要結(jié)果包括感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)評(píng)分、成像、腦脊液標(biāo)記物和體感誘發(fā)電位的變化。所有患者的治療方案的制造和實(shí)施都很成功。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是頭痛和肌肉骨骼疼痛，有8名患者出現(xiàn)這種情況。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在最后的隨訪中，7名患者的 AIS等級(jí)比注射時(shí)有所改善。總之，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷患者改善具有一定效果且耐受性良好。
介紹
脊髓損傷 (SCI) 是一種使人衰弱的疾病，會(huì)給那些有殘余損傷的人帶來(lái)嚴(yán)重的醫(yī)療、心理和經(jīng)濟(jì)影響。截至 2016年，美國(guó)有超過(guò)290,000人患有SCI，每年新增病例17,000例。目前對(duì)亞急性和慢性脊髓損傷患者可用的干預(yù)措施僅限于癥狀管理和身體康復(fù)。這反映了損傷脊髓中發(fā)生的SCI病理生理學(xué)的復(fù)雜性。然而，人們對(duì)再生醫(yī)學(xué)在脊髓損傷中的應(yīng)用越來(lái)越感興趣。干細(xì)胞療法是再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的一個(gè)主要例子，其中這些細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)了脊髓損傷后潛在的再生環(huán)境。
脂肪組織是間充質(zhì)干細(xì)胞最重要的儲(chǔ)存庫(kù)，稱為脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）。脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞因其可用性、易于獲取和多能性而被認(rèn)為是有吸引力的選擇。AD-MSC在創(chuàng)傷性和退行性疾病中的應(yīng)用已得到徹底研究。SCI動(dòng)物模型的臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明AD-MSC可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)再生環(huán)境，這與有希望的臨床結(jié)果相關(guān)。
此前，我們?cè)鴪?bào)道過(guò)一例SCI患者接受鞘內(nèi)AD-MSC治療的病例報(bào)告；經(jīng)過(guò)一段神經(jīng)系統(tǒng)平臺(tái)期后，患者表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)改善。該患者正在參加CELLTOP（自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷引起的癱瘓的臨床試驗(yàn)；ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT03308565），這是一項(xiàng)研究安全性、可行性和生物學(xué)特性的I期臨床試驗(yàn)。 AD-MSC注射對(duì)10名創(chuàng)傷性SCI患者的影響。
在此，我們介紹了所有10名入組患者并隨訪96周的CELLTOP試驗(yàn)的結(jié)果。我們展示了自體AD-MSC采集和鞘內(nèi)給藥在脊髓損傷中的安全性。研究期間，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，7名患者的運(yùn)動(dòng)和/或感覺(jué)得到改善。
方法
標(biāo)準(zhǔn)方案批準(zhǔn)–注冊(cè)–患者同意
這項(xiàng) I 期單臂、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽研究評(píng)估了SCI患者鞘內(nèi)自體AD-MSC療法的使用，經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局審查并允許繼續(xù)進(jìn)行（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT03308565）和梅奧診所機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB 號(hào) 17-004621）。該臨床試驗(yàn)于2017年6月開(kāi)始，于2021年10月完成。第一位患者于2017年11月入組，最后一位患者于2019年8月入組。在研究入組前獲得了每位參與者的書(shū)面知情同意書(shū)。本研究中的一名參與者的數(shù)據(jù)先前已作為病例報(bào)告發(fā)表。參與者沒(méi)有因其參與而獲得報(bào)酬。
選擇標(biāo)準(zhǔn)
如果患者年滿18歲，并且在研究入組前12個(gè)月內(nèi)遭受過(guò)創(chuàng)傷性、鈍器性、非穿透性和非退行性損傷，則被認(rèn)為符合資格。考慮受傷時(shí)AIS等級(jí)為A或B以及受傷后12個(gè)月內(nèi)有或沒(méi)有后續(xù)改善的患者。研究設(shè)計(jì)沒(méi)有考慮性別和性別，因?yàn)轭A(yù)計(jì)性別的變化不會(huì)影響鞘內(nèi)注射干細(xì)胞的安全性。要入選，納入的患者必須充分了解研究要求并遵守治療計(jì)劃。完整的選擇標(biāo)準(zhǔn)可在ClinicalTrials.gov上獲取（標(biāo)識(shí)符：NCT03308565）。
研究設(shè)計(jì)
共篩選出14名創(chuàng)傷性SCI患者，其中10名患者入選并注射了AD-間充質(zhì)干細(xì)胞（圖4）。4名患者入選失敗的原因包括非創(chuàng)傷性損傷病因、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及未獲同意。患者首先進(jìn)行脂肪采集，然后進(jìn)行AD-MSC分離和擴(kuò)增。這些干細(xì)胞被擴(kuò)增到1億個(gè)細(xì)胞的劑量，并在透視引導(dǎo)下注射到腰椎部位。本研究采用的劑量方案參考了之前的I期劑量遞增試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）鞘內(nèi)注射AD-MSC的安全性。
參考試驗(yàn)使用的細(xì)胞產(chǎn)品與我們當(dāng)前研究中正在評(píng)估的細(xì)胞產(chǎn)品相同。該試驗(yàn)顯示，單劑量1億個(gè)細(xì)胞的最高劑量具有良好的安全性。本研究是作為單劑量 I 期試驗(yàn)進(jìn)行的，對(duì)所有十名患者進(jìn)行了密切跟蹤，以了解是否發(fā)生任何不良事件（AEs）。所有患者均在篩查（注射前）、基線（注射）和所有隨訪中接受了評(píng)估。隨訪安排在第2天、第3天、第1周、第2周、第 6 周、第12周、第 24 周、第 48 周和第 96 周（圖 5）。所有參與者在注射后都接受了為期兩年的隨訪。
AD-MSC采集、制備和注射
在患者被認(rèn)為有資格參加研究并同意參與后，就開(kāi)始按計(jì)劃進(jìn)行脂肪采集。患者通過(guò)腹部或大腿的一個(gè)小手術(shù)切口（1-2 英寸）接受脂肪活檢，從皮下取出約15mL的脂肪組織。該程序由經(jīng)過(guò)認(rèn)證的注冊(cè)護(hù)士執(zhí)行。在切口前對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，并在收獲后用縫合線縫合傷口。如先前文獻(xiàn)中所述，對(duì)提取的脂肪組織進(jìn)行處理以進(jìn)行AD-MSC分離和培養(yǎng)擴(kuò)增至1億個(gè)細(xì)胞。
細(xì)胞注射后，患者每隔15分鐘左右側(cè)轉(zhuǎn)體一次，持續(xù)2小時(shí)，以最大限度地使細(xì)胞均勻分布在CSF中。脂肪采集、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和注射過(guò)程如圖6所示。
結(jié)果
干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和不良事件
10名患者中總共報(bào)告了44項(xiàng)AE，其中17項(xiàng) (37%) 被認(rèn)為可能與研究藥物有關(guān)。在這44種AE中，26種被認(rèn)為是早期AE，而16種被認(rèn)為是晚期AE。十名患者中有八名在早期隨訪期間出現(xiàn)頭痛，而十名患者中有九名出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀，包括背痛（兩名患者）、一般髖部疼痛（三名患者）、尾骨疼痛或酸痛（三名患者）和腿部疼痛疼痛（一名患者）。十名患者中有六名使用了非處方藥，完全緩解了他們的癥狀。研究期間未觀察到嚴(yán)重的AE。表2描述了10名患者的完整安全概況。
| 病人 ＃ | 早期不良事件 | 評(píng)論 | 晚期不良事件 | 評(píng)論 |
|---|---|---|---|---|
| 病人1 | 頭痛、尾骨疼痛、視力模糊 | 通過(guò)OTC解決 | 足跟痛、手腳麻木、足部皮膚病變、疲勞、痙攣、胸部神經(jīng)性疼痛 | 解決 |
| 病人2 | 頭痛、感冒樣充血、發(fā)燒、腰痛 | 通過(guò)OTC解決 | 皮膚破裂愈合、抑郁 | 解決 |
| 病人3 | 頭痛、尾骨痛、胃痛 | 通過(guò)OTC解決 | 皮膚破裂愈合、抑郁 | 解決 |
| 病人4 | 頭痛、全身髖部疼痛 | 解決 | 不適用 | 解決 |
| 病人5 | 劇烈的背痛、頭暈、臀部疼痛 | 通過(guò) OTC 解決 | MRI 感覺(jué)溫?zé)岣校髠?cè)臀部病變，左側(cè)臀部疼痛 | 用曲馬多解決 |
| 病人6 | 腳痛 | 解決 | 髖部骨折（從椅子上摔下來(lái)） | 與學(xué)習(xí)無(wú)關(guān) |
| 病人7 | 頭痛、雙側(cè)臀部和腿部疼痛 | 解決 | 雙腿腰部以下出汗 | 解決 |
| 病人8 | 低燒、手臂疼痛、頭痛 | 通過(guò) OTC 解決 | 雙側(cè)小腿痙攣 | 解決 |
| 病人9 | 頭痛、尾骨酸痛、發(fā)緊 | 解決 | 左側(cè)第五 MCP 尺側(cè)皮膚破損 | 解決 |
| 10號(hào)病人 | 頭痛和反射障礙 | 通過(guò) OTC 解決 | 上背部壓力損傷 | 解決 |
| 病人 ＃ | MRI預(yù)注射 | 一年后 MRI | 評(píng)論 |
|---|---|---|---|
| 病人1 | C3處頸髓局灶性損傷，低于該水平的頸髓和胸髓T2信號(hào)彌漫性增加。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 不適用 |
| 病人2 | T11和T12水平的胸脊髓骨髓軟化 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 不適用 |
| 病人3 | 頸髓內(nèi)C6-7水平的局灶性T2高信號(hào)與創(chuàng)傷后骨髓軟化一致。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | L4-L5 水平的馬尾神經(jīng)根聚集輕度增加。 |
| 病人4 | 中央脊髓信號(hào)異常，從T11延伸到T12-L1的髓圓錐。更多的模棱兩可的中樞T2信號(hào)異常也延伸至顱骨至 T6-T7。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 腰神經(jīng)根聚集/增厚。 |
| 病人5 | 下胸髓囊性骨髓軟化癥。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 馬尾根部聚集，無(wú)結(jié)節(jié)強(qiáng)化證據(jù) |
| 病人6 | 脊髓信號(hào)異常與骨髓軟化一致，從 C4-5 延伸至 C7，Sag IR 序列上有細(xì)微的脊髓信號(hào)異常，向下延伸至 T2。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 馬尾神經(jīng)根增厚、結(jié)塊和輕微強(qiáng)化。 |
| 病人7 | 背索輕度 T2 信號(hào)異常，可能與華勒變性有關(guān)。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 沿著L2、L3和死胡同的馬尾出現(xiàn)新的結(jié)節(jié)。下神經(jīng)根新突出的證據(jù)。 |
| 病人8 | 從C5延伸到 C7 中段的頸脊髓存在嚴(yán)重的骨髓軟化。鞘內(nèi)有不規(guī)則強(qiáng)化這涉及脊髓，最突出的是C6 水平。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 馬尾神經(jīng)根的節(jié)段增強(qiáng)以及遠(yuǎn)端脊髓的軟腦膜增強(qiáng)的間隔增加，從頭側(cè)延伸到至少大約中胸水平。 |
| 病人9 | 脊髓內(nèi)C5-C6間隙水平的非增強(qiáng)T2高信號(hào)變化與先前創(chuàng)傷后遺癥一致。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 馬尾神經(jīng)根新的聚集和周圍移位，輕度增強(qiáng)。 |
| 10號(hào)病人 | 頸脊髓明顯的骨髓軟化，從 C4 下體延伸到 C7 中體，在 C5 水平脊髓明顯腹側(cè)扭結(jié)。 | 與上次檢查相比無(wú)明顯變化 | 信號(hào)異常及沿著L3處的馬尾神經(jīng)根聚集。 |
| 病人 ＃ | 基線SSEP | 注射后第一次SSEP | 注射后最終SSEP | 整體解讀 |
|---|---|---|---|---|
| 病人1 | UE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)頭皮延遲延長(zhǎng)。所有雙側(cè)峰間潛伏期均延長(zhǎng)。 LE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)頭皮潛伏期延長(zhǎng)。 雙側(cè)腰椎到頭皮和左側(cè)頸椎到頭皮的峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 5個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)頭皮延遲延長(zhǎng)。雙側(cè)頸椎到頭皮和鎖骨到頭皮的峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)頭皮潛伏期延長(zhǎng)。雙側(cè)腰椎至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 在18個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UESSEP：雙側(cè)頭皮絕對(duì)潛伏期和左側(cè)頸椎絕對(duì)潛伏期延長(zhǎng)。雙側(cè)鎖骨至頭皮和左側(cè)鎖骨至頸椎峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LESSEP：左側(cè)絕對(duì)頭皮潛伏期延長(zhǎng)。左側(cè)腰椎至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 主要是右下肢 SSEP 輕度改善。 |
| 病人2 | UE SSEP：左中位電位和潛伏期正常。未執(zhí)行右中位SSEP。 LE SSEP：左頸椎和頭皮電位缺失。正常左絕對(duì)腰椎電位和潛伏期。未執(zhí)行右脛骨SSEP。 | 9個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未進(jìn)行。 LE SSEP：左頸椎和頭皮電位缺失。正常左絕對(duì)腰椎電位和潛伏期。右側(cè)沒(méi)有任何反應(yīng)。 | 19個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UESSEP：未進(jìn)行。 LESSEP：沒(méi)有可重現(xiàn)的外周或中心電位。 | 沒(méi)有可靠的解釋。 |
| 病人3 | UE SSEP：雙側(cè)鎖骨到頭皮和鎖骨到宮頸的峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：正常。 | 5個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：正常。 LE SSEP：正常。 | 17個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：正常。 LE SSEP：正常。 | UE SSEP在5個(gè)月時(shí)從基線異常改善至正常。 |
| 病人4 | UE SSEP：正常。 LE SSEP：正常。 | 5個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：正常。 LE SSEP：正常。 | 15個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未執(zhí)行。 LE SSEP：正常。 | 全程正常。 |
| 病人5 | UE SSEP：未執(zhí)行。 LE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)頭皮電位輕度延長(zhǎng)。左側(cè)腰椎至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 5個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未進(jìn)行。 LE SSEP：未獲得可靠信息。 | 17個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未進(jìn)行。 LE SSEP：雙側(cè)絕對(duì)腰椎電位正常。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 沒(méi)有可靠的解釋。 |
| 病人6 | UE SSEP：右鎖骨到頸部和左鎖骨到頭皮的峰間潛伏期輕度延長(zhǎng)。LE SSEP：雙側(cè)腰椎電位正常。正常左頸絕對(duì)潛伏期和腰椎至頸椎峰間潛伏期。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 5個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：左鎖骨至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。正常右側(cè)絕對(duì)潛伏期和峰間潛伏期。 LE SSEP：正常左頸椎和雙側(cè)腰椎絕對(duì)潛伏期。正常腰椎至頸椎峰間潛伏期。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 17個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：左鎖骨至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。正常右側(cè)絕對(duì)潛伏期和峰間潛伏期。 LE SSEP：雙側(cè)腰椎電位正常。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 與基線相比沒(méi)有顯著變化。 |
| 病人7 | UE SSEP：正常。 LE SSEP：未獲得可靠信息。 | 7個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未進(jìn)行。 LE SSEP：正常雙側(cè)腰椎絕對(duì)潛伏期。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 17個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：未進(jìn)行。 LE SSEP：正常雙側(cè)絕對(duì)腰椎潛伏期。右側(cè)絕對(duì)頭皮和腰椎至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 沒(méi)有可靠的解釋。 |
| 病人8 | UE SSEP：左側(cè)頸椎和頭皮絕對(duì)潛伏期延長(zhǎng)。所有峰間潛伏期均延長(zhǎng)。右鎖骨至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：未獲得可靠信息。 | 11個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：雙側(cè)鎖骨到頸部和鎖骨到頭皮的峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：未獲得可靠信息。 | 16個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：雙側(cè)鎖骨到頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。右鎖骨至頸部峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：正常的左頸椎和右腰椎絕對(duì)潛伏期。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 與基線相比沒(méi)有變化。 |
| 病人9 | UE SSEP：雙側(cè)鎖骨到頭皮和右鎖骨到宮頸的峰間潛伏期延長(zhǎng)。 LE SSEP：雙側(cè)腰椎至頭皮峰間潛伏期延長(zhǎng)。 | 7個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：正常。 LE SSEP：左側(cè)絕對(duì)頭皮潛伏期正常。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 15個(gè)月時(shí)進(jìn)行： UE SSEP：正常。 LE SSEP：正常雙側(cè)絕對(duì)頭皮潛伏期。沒(méi)有獲得其他可靠信息。 | 解決上肢中心電位延長(zhǎng)。對(duì)于下肢沒(méi)有可靠的解釋。 |
| 10號(hào)病人 | UE SSEP：正常右鎖骨絕對(duì)潛伏期。未獲得其他可靠信息 LE SSEP：未獲得可靠信息。 | 不適用 | 不適用 | 沒(méi)有可靠的解釋。 |
注射后血液和腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)異常。隨訪時(shí)MRI未見(jiàn)明顯變化；然而，在十名患者中，有八名檢測(cè)到馬尾神經(jīng)根的叢集輕度增加，有或沒(méi)有結(jié)節(jié)性增強(qiáng)的證據(jù)。在經(jīng)歷馬尾神經(jīng)根聚集或強(qiáng)化的患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的臨床相關(guān)性。圖1顯示了患者6的輸注前和隨訪MRI，該患者L4-S1水平的馬尾神經(jīng)根叢集輕度增加。表3突出顯示了所有患者干細(xì)胞注射前后的MRI變化。三名患者的SSEP有所改善。兩名患者與基線相比沒(méi)有任何變化，四名患者無(wú)法進(jìn)行解釋，一名患者在整個(gè)研究期間具有正常的SSEP。表4突出顯示了SSEP 的發(fā)現(xiàn)和解釋。
總體而言，當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行解釋時(shí)，SSEP的結(jié)果與患者的臨床評(píng)估相關(guān)。在這方面，患者3和患者4值得特別注意。 4號(hào)患者受傷時(shí)為AIS級(jí)，在整個(gè)研究期間表現(xiàn)出正常的SSEP。基線SSEP是在注射前進(jìn)行的，當(dāng)時(shí)患者4在評(píng)估時(shí)為AISC級(jí)，這與正常SSEP結(jié)果一致。對(duì)于3號(hào)患者，根據(jù)他們的基線臨床檢查，輕觸受到的影響不如針刺那么嚴(yán)重。此外，該患者的AIS等級(jí)B是由于損傷水平以下的運(yùn)動(dòng)功能完全喪失所致。考慮到SSEP主要評(píng)估背柱功能，介導(dǎo)輕觸覺(jué)（而針刺主要通過(guò)脊髓丘腦束轉(zhuǎn)移），SSEP結(jié)果與ISNCSCI檢查和隨訪中看到的變化一致。
AIS分級(jí)
在整個(gè)研究期間，每位患者接受了十次體檢。在我們的隊(duì)列中，十分之七的患者表現(xiàn)出自注射后AIS等級(jí)有所改善。圖2突出顯示了受傷、入組、注射和隨訪時(shí)AIS等級(jí)的變化。5名患者在注射時(shí)被分類為AISA。其中，兩名患者在最后一次隨訪時(shí)仍為AISA，三名患者在第96周時(shí)從AISA更改為B（兩名患者）并更改為 AIS C（一名患者）。五名患者中的四名被分類為AISB或注射時(shí)的C表明AIS等級(jí)有所改善。表1包含每位患者 AIS 變化的基礎(chǔ) 。此外，七名患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能至少在一個(gè)水平上有所改善，而兩名患者的感覺(jué)至少在一個(gè)水平上有所改善。
腦脊液參數(shù)
在基線和注射后兩周進(jìn)行腰椎穿刺。基線時(shí)腦脊液蛋白的中位數(shù)為45mg/dL (IQR=56)，隨訪時(shí)為46.5mg/dL (IQR=38.5)。腦脊液有核細(xì)胞的中位數(shù)在基線時(shí)為2個(gè)細(xì)胞/uL (IQR=3)，在注射后兩周為9.5個(gè)細(xì)胞/uL (IQR=30.25)。腦脊液葡萄糖從基線時(shí)的中位數(shù)52mg/dL (IQR=4) 下降至中位數(shù)46.5mg/dL (IQR=8.5)。使用細(xì)胞因子面板1，在AD-MSC注射前后，GM-CSF、IL-16,17,1 A、5,7和TNF-β均低于CSF的檢測(cè)限。在該隊(duì)列中，10名患者中有6名的VEGF水平無(wú)法檢測(cè)到（定義為 VEGF < 15.4 pg/ml），隨后在注射后增加到可檢測(cè)的閾值。總體而言，9名具有可用測(cè)量值的患者中有7名在注射AD-MSC后表現(xiàn)出VEGF水平升高。這些變化如圖3所示。
討論
該I期臨床試驗(yàn)證明了鞘內(nèi)注射培養(yǎng)擴(kuò)增的1×108個(gè)自體AD-MSC細(xì)胞對(duì)于創(chuàng)傷性SCI患者的安全性。干細(xì)胞已成功制造，產(chǎn)品已交付給所有入組患者。在整個(gè)研究期間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良事件，盡管非嚴(yán)重不良事件并不少見(jiàn)。根據(jù)AIS損傷等級(jí)評(píng)估，幾名患者表現(xiàn)出感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)改善。
目前，臨床前研究產(chǎn)生的大量證據(jù)表明MSC可能會(huì)調(diào)節(jié)涉及內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)元可塑性的各種途徑。與其他成體干細(xì)胞相比，AD-MSC特別具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兙哂醒苌珊蜕窠?jīng)再生能力，此外還具有多能性、易于收獲和可用性。在本研究中，雖然確實(shí)發(fā)生了非嚴(yán)重的AE，但在AD-MSC注射期間和注射后沒(méi)有記錄到嚴(yán)重的AE。這些結(jié)果與一項(xiàng)早期人體試驗(yàn)一致，該試驗(yàn)調(diào)查了SCI患者鞘內(nèi)注射AD-MSC的安全性，其中14名接受治療的患者沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的AE。在那項(xiàng)研究中，五名患者的上肢或下肢運(yùn)動(dòng)能力得到改善。 Staff 等人之前進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的研究也證實(shí)了該安全性。
2016。與我們的研究相反，Staff等人涉及劑量遞增方案，范圍從1×10^7（單劑量）到1×10^8個(gè)細(xì)胞（2 個(gè)月劑量）。盡管如此，自體AD-MSC的鞘內(nèi)治療也被認(rèn)為是安全的。與ALS、多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的其他研究也得出了類似的結(jié)論。
結(jié)論
這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn) (CELLTOP) 研究了鞘內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療10名創(chuàng)傷性脊髓損傷患者的安全性。總體而言，在整個(gè)研究期間沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。在最后一次隨訪中，與注射前的狀態(tài)相比，十名患者中有七名的AIS等級(jí)有所改善。 AD-MSC注射目前的安全性值得進(jìn)一步研究對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的影響。
參考資料：Bydon, M., Qu, W., Moinuddin, F.M. et al. Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial. Nat Commun 15, 2201 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46259-y
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