腎臟疾病，尤其是急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD)，是全球重大的健康挑戰(zhàn)。這些疾病會(huì)損害腎臟功能并導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心血管疾病，這進(jìn)一步加劇了公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其再生和免疫調(diào)節(jié)特性，在治療腎臟疾病方面具有巨大的潛力。
最新綜述：間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的機(jī)制、臨床應(yīng)用和未來(lái)方向
今日分享，期刊雜志《Stem Cells International》在2024年12月11日刊發(fā)了一篇關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的敘述性回顧：機(jī)制、臨床應(yīng)用和未來(lái)方向”的文獻(xiàn)綜述[1]。
該綜述表明間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病治療中有望改善腎臟疾病的治療方法，提高患者的生活質(zhì)量，并確保每位患者都能從間充質(zhì)干細(xì)胞療法中獲得最大益處。
什么是腎臟疾病
腎臟疾病是指影響腎臟功能的各種病理狀態(tài)，腎臟是人體的重要器官，主要負(fù)責(zé)過(guò)濾血液中的廢物和多余水分，維持電解質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)血壓，以及促進(jìn)紅細(xì)胞生成等。腎臟疾病可以分為兩大類：
1. 急性腎損傷（AKI）：急性腎損傷是腎功能突然下降的情況，可能由于腎臟供血不足、腎臟受到毒素?fù)p傷或由于尿路阻塞等原因引起。AKI可能迅速惡化并危及生命，需要緊急治療。
2. 慢性腎臟病（CKD）：慢性腎臟病是指腎臟功能逐漸喪失的疾病，通常發(fā)展緩慢，可能需要數(shù)年時(shí)間才會(huì)發(fā)展到嚴(yán)重的腎功能衰竭。CKD的原因包括糖尿病、高血壓、腎小球腎炎、多囊腎等。
腎臟疾病的癥狀可能包括尿量變化、尿液顏色或成分異常、水腫（尤其是腳踝和眼睛周圍）、疲勞、惡心、嘔吐、瘙癢、肌肉抽搐和骨痛等。
傳統(tǒng)手段治療腎病疾病的局限性
治療腎臟疾病的方法取決于疾病類型和嚴(yán)重程度，可能包括藥物治療、生活方式改變、透析和腎移植等。
然而，雖然藥物治療可以減緩CKD進(jìn)展，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)腎臟損害，并且長(zhǎng)期使用可能會(huì)引起不良反應(yīng)。
腎移植是CKD最可行的治療方法之一；然而，它受到供體腎臟可用性的限制，并且存在急性和慢性排斥風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致供體腎功能障礙和接受者危及生命的并發(fā)癥。用于預(yù)防器官排斥的免疫抑制劑也可能引起感染和其他并發(fā)癥。用于治療AKI和CKD的傳統(tǒng)血液透析不能完全替代所有腎臟功能，也不能促進(jìn)受損腎臟的修復(fù)。
長(zhǎng)期依賴血液透析可能會(huì)導(dǎo)致血管通路問(wèn)題和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。AKI的進(jìn)展與免疫系統(tǒng)激活密切相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。例如，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的釋放會(huì)加劇腎臟損傷和纖維化。目前的治療方法有限，無(wú)法顯著逆轉(zhuǎn)腎臟損傷或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
間充質(zhì)干細(xì)胞在修復(fù)腎臟損傷的作用機(jī)制
在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其自我更新、分化能力以及再生和免疫調(diào)節(jié)特性而聞名，已成為治療腎臟疾病的一種有前途的策略。
間充質(zhì)干細(xì)胞在改善腎臟損傷中的作用
1. MSC對(duì)腎臟炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用：
- MSC可以通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的成熟來(lái)減輕腎臟炎癥，降低腎臟中CD103陽(yáng)性DC的表達(dá)。它們還可以通過(guò)轉(zhuǎn)移自身的線粒體來(lái)誘導(dǎo)腎巨噬細(xì)胞的抗炎表型。
- MSC通過(guò)mTOR通路調(diào)節(jié)失調(diào)的T輔助細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，從而減輕腎臟免疫反應(yīng)。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡對(duì)免疫反應(yīng)至關(guān)重要，mTOR通路的調(diào)節(jié)可能影響這一平衡。
2. miRNA在腎臟纖維化中的作用：
- miRNA作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，參與了腎臟纖維化的進(jìn)展。MSC可以分泌含有miRNA的外泌體或直接釋放miRNA來(lái)改善腎臟纖維化。
- 研究表明miRNA通過(guò)調(diào)控膠原沉積、纖維連接蛋白表達(dá)、間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β對(duì)腎臟的作用，參與腎臟纖維化的發(fā)生和進(jìn)展。
3. HGF和TSG-6在抗纖維化中的作用：
- MSC釋放的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和腫瘤壞死因子刺激基因6（TSG-6）可以減輕結(jié)腸輻射誘導(dǎo)的纖維化，它們通過(guò)減少平滑肌細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞的活化來(lái)限制纖維化。
- HGF和TSG-6的互補(bǔ)作用證實(shí)了這兩個(gè)基因在抗纖維化中的潛在重要性。
這些機(jī)制表明MSC在減輕炎癥和免疫介導(dǎo)的腎臟損傷方面具有重要潛力，miRNA和抗纖維化因子如HGF和TSG-6在調(diào)節(jié)腎臟纖維化進(jìn)程中也起著關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于恢復(fù)不佳的AKI進(jìn)展為CKD或由于其他原因?qū)е翪KD進(jìn)展的情況至關(guān)重要，因?yàn)槟I臟纖維化是這些疾病的潛在病理。
干細(xì)胞成為治療腎病疾病的新曙光
本綜述旨在探索間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟治療中的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，分析其治療機(jī)制，并討論其臨床應(yīng)用的潛在挑戰(zhàn)。我們還討論了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟疾病臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用，包括其安全性、影響和患者結(jié)果。圖1說(shuō)明了間充質(zhì)干細(xì)胞的各種組織來(lái)源、它們產(chǎn)生的分泌因子以及它們?cè)谀I臟疾病背景下的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)中的作用。
01間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的臨床前見(jiàn)解
越來(lái)越多的證據(jù)支持MSCs在治療腎臟和其他疾病方面的潛力。多項(xiàng)體外和體內(nèi)研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性腎損傷和慢性腎病方面的治療作用，涉及多種機(jī)制。
間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷治療中的應(yīng)用
腎小管上皮細(xì)胞 (TEC) 是AKI的主要靶細(xì)胞；由于它們廣泛表達(dá)Toll樣受體，因此在腎臟的先天免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MSC可通過(guò)調(diào)節(jié)Th17和Treg細(xì)胞之間的平衡來(lái)顯著改善急性腎損傷。
此外，研究還表明，MSC可以激活腎臟祖細(xì)胞/干細(xì)胞的修復(fù)特性，抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)，中斷細(xì)胞間串?dāng)_，抑制促炎單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并阻斷Th17細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕腎臟纖維化，最終減少腎臟損傷。這些結(jié)果證明了MSC在治療AKI方面的潛力。
間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病治療中的應(yīng)用
慢性腎病的常見(jiàn)病因包括慢性腎炎、糖尿病腎病 (DKD) 和狼瘡性腎炎 (LN)，其中涉及自身免疫反應(yīng)、代謝紊亂、炎癥和腎小球損傷等多種因素。缺血和纖維化是CKD進(jìn)展的主要因素，導(dǎo)致腎組織不可逆的損傷和功能衰退，使治療復(fù)雜化并延遲可觀察到的治療結(jié)果，對(duì)CKD治療策略的設(shè)計(jì)和解釋帶來(lái)挑戰(zhàn)。
最近的研究表明MSCs具有促進(jìn)血管生成的能力，例如，對(duì)缺血條件下的MSCs的研究表明它們能夠分泌各種促血管生成因子，從而增強(qiáng)血管形成并改善組織灌注。MSCs促進(jìn)血管形成的能力進(jìn)一步凸顯了其在治療CKD中的治療潛力。
MSC能夠增強(qiáng)血管形成并減少纖維化，這凸顯了其廣泛的治療潛力，而在應(yīng)對(duì)CKD這一主要病因日益加重的DKD負(fù)擔(dān)時(shí)，這一點(diǎn)就顯得更為關(guān)鍵。
總之，先前的研究已經(jīng)確定了MSCs在腎臟疾病中的各種治療機(jī)制，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、血管生成、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)和自噬機(jī)制。
02間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床進(jìn)展
近年來(lái)，研究MSCs在人類身上的應(yīng)用的臨床試驗(yàn)數(shù)量正在逐漸增加，初步臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了MSCs在治療各種腎臟疾病（包括CKD和AKI）方面的潛力。
此外，2018年的一項(xiàng)為期18個(gè)月的單組安全性隨訪研究 (NCT02195323) 表明，給CKD患者注射單劑量自體MSC是安全且耐受性良好的，腎功能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著變化，有力地證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)慢性腎病患者的臨床安全性[2]。
2024年3月14日，中國(guó)科研人員在期刊《疾病與健康研究最新更新》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病（腎衰竭和多次發(fā)作的腎結(jié)石）》的臨床病例報(bào)告。[3]
本病例報(bào)告描述了一名58歲的男性，他有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石病史，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) 下降，血尿素氮 (BUN) 升高，血清肌酐升高，擔(dān)心慢性腎病 (CKD) 第3期發(fā)展，在兩個(gè)月內(nèi)共接受了四次間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每次輸注5.0×108個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞。
- 分析顯示，治療五年后顯示沒(méi)有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石，eGFR、血清BUN和肌酐水平正常，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以成為一種安全有效的現(xiàn)代慢性腎病和腎結(jié)石治療方法。
- 研究結(jié)果表明，早期診斷和使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療有可能改善腎衰竭，并可能成為預(yù)防未來(lái)血液透析或腎移植的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
2021年3月27日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心在行業(yè)期刊《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于“干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展”的研究成果[4]。
文章介紹了，研究人員在2008年開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞用于急性腎損傷的Ⅰ期臨床研究，評(píng)價(jià)MSC在心臟直視手術(shù)后急性腎損傷患者中應(yīng)用的安全性和有效性。對(duì)16例急性腎損傷高危患者，使用干細(xì)胞移植。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪，腎功能顯著改善，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。說(shuō)明干細(xì)胞是一種安全的干預(yù)方法。
一項(xiàng)后續(xù)研究 (NCT03015623) 表明，與血液透析結(jié)合使用的生物反應(yīng)器中的MSC改善了AKI患者的腎損傷標(biāo)志物和炎癥。Swaminathan等人的后續(xù)研究還表明，優(yōu)化MSC的治療方式可以顯著提高其治療效果。
此外，一項(xiàng)于2021年啟動(dòng)的正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (NCT04194671) 正在研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)重度急性腎損傷患者的影響[5]。
干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎：
2010年的一項(xiàng)先導(dǎo)性臨床研究（NCT00698191）的結(jié)果提示，難治性狼瘡患者輸注異源性BM-MSC可減輕狼瘡活動(dòng)性，維持腎功能穩(wěn)定。
2014年的一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究（NCT01741857）顯示，UC-MSC治療活動(dòng)性和難治性SLE可改善腎功能指標(biāo)，降低狼瘡活動(dòng)性標(biāo)志物水平。
2022年的一項(xiàng)“異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡腎炎I期臨床試驗(yàn)”結(jié)果（IRCT2016090729747N1）顯示，AD-MSC可有效減少LN患者的尿蛋白排泄量和疾病活動(dòng)性[6]。
一項(xiàng)前瞻性觀察研究涉及接受UC-MSCs治療的狼瘡性腎炎 (LN) 患者外周血，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，患者外周血中存在免疫調(diào)節(jié)變化。具體而言，研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs通過(guò)上調(diào)耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞 (CD1c陽(yáng)性樹(shù)突狀細(xì)胞) 來(lái)抑制狼瘡炎癥反應(yīng)。
干細(xì)胞治療可改善腎移植患者的腎臟功能：
2019年的一項(xiàng)I/II期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn) (NCT01429038) 發(fā)現(xiàn)，對(duì)腎移植接受者進(jìn)行BM-MSC早期靜脈輸注超過(guò)1年可增加Treg細(xì)胞并改善同種異體移植腎功能。
迄今為止關(guān)于應(yīng)用MSCs治療腎移植后慢性同種異體移植排斥反應(yīng)的最廣泛研究 (NCT02563340) 是一項(xiàng)單組I/II期研究，該研究表明靜脈注射來(lái)自健康個(gè)體的異源BM-MSC是安全的，并且與免疫抑制藥物相結(jié)合可延緩移植器官功能的惡化，這可能是通過(guò)MSCs對(duì)外周B細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。
相反，2022年進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)自體BM-MSC治療慢性腎移植排斥的I/II期臨床試驗(yàn) (NCT03585855) 表明，自體BM-MSC治療并未改善移植腎的功能。這可能歸因于使用了來(lái)自嚴(yán)重移植物功能障礙和長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療的患者的質(zhì)量較差的自體MSC。
干細(xì)胞治療糖尿病腎病：
2022年一項(xiàng)為期8年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) (NCT01374854) 的結(jié)果表明，UC-MSC和成人骨髓單核細(xì)胞聯(lián)合治療可降低1型糖尿病患者糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥的發(fā)病率。
2023年，一項(xiàng)針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的隨機(jī)臨床試驗(yàn) (NCT02585622) 表明，與安慰劑相比，細(xì)胞療法在18個(gè)月內(nèi)顯著減緩了eGFR惡化的進(jìn)展[7]。
干細(xì)胞治療其它腎臟疾病：
2020年的一項(xiàng)Ia期劑量遞增臨床試驗(yàn) (NCT02266394) 顯示，自體脂肪來(lái)源的MSC輸注可增加動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病患者的腎臟灌注和估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR)，同時(shí)降低炎癥標(biāo)志物和全身血壓。
這些臨床研究揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟疾病方面的巨大潛力。
干細(xì)胞治療腎病的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望
干細(xì)胞治療為腎臟疾病提供了新的治療機(jī)遇，特別是在改善腎功能、減少并發(fā)癥以及提高患者生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出巨大潛力。其通過(guò)分化成為腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的功能，從而達(dá)到修復(fù)各種腎損傷，促進(jìn)腎臟分泌，減輕損傷腎臟的炎癥反應(yīng)的目的。
盡管MSCs在治療腎臟疾病方面有著廣闊的前景，但在臨床實(shí)踐中成功應(yīng)用之前，仍需要應(yīng)對(duì)和解決一些技術(shù)、生物、監(jiān)管和倫理方面的挑戰(zhàn)。
- 技術(shù)挑戰(zhàn)：細(xì)胞制備和擴(kuò)增、質(zhì)量控制、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、存儲(chǔ)問(wèn)題。
- 生物學(xué)挑戰(zhàn)：細(xì)胞異質(zhì)性、細(xì)胞老化、免疫排斥、腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)。
- 監(jiān)管和倫理問(wèn)題：監(jiān)管指南、倫理考慮、患者同意。
未來(lái)隨著單細(xì)胞測(cè)序、CRISPR/Cas9基因編輯等前沿技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)對(duì)MSCs的研究將更加深入，探索聯(lián)合治療、個(gè)性化治療，以為腎病患者提供更有前景、更安全、不良反應(yīng)更少、治療效果更好的治療方法。最后，治療策略的制定和實(shí)施可能需要腎病學(xué)家、免疫學(xué)家和細(xì)胞治療專家的跨學(xué)科合作和技術(shù)創(chuàng)新。
間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟中廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵是優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和效率，以及開(kāi)發(fā)更加個(gè)性化的治療方法。這些進(jìn)步有望改善腎臟疾病的治療方法，提高患者的生活質(zhì)量，并確保每位患者都能從MSC療法中獲得最大益處。
參考資料：
[1]:Wang, Yanjun, Luo, Pengli, Wuren, Tana, Narrative Review of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Renal Diseases: Mechanisms, Clinical Applications, and Future Directions, Stem Cells International, 2024, 8658246, 11 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/sci/8658246
[2]:https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368，2-s2.0-85044268927。
[3]:Wang, S. G. ., Wang, S. M. ., Hsu, M. C. ., & Wang, F. N. . (2024). Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Kidney Disease (Renal Failure and Multiple Episodes of Nephrolithiasis): A Case Report. Recent Updates in Disease and Health Research Vol. 4, 19–25. https://doi.org/10.9734/bpi/rudhr/v4/7241B
[4]:干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展，蔡廣研，中國(guó)醫(yī)學(xué)報(bào)， 2021年3月27日，第 36卷， 第 06期， 第 21 – 21頁(yè)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間：10008039，DOI : 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.06.131
[5]:Yang Y, Gao J, Wang S, et al Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial
BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622
[6]:Ranjbar A., Hassanzadeh H., and Jahandoust F., et al.Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis: Results of a Phase I Clinical Trial, Current Research in Translational Medicine. (2022) 70, no. 2, https://doi.org/10.1016/j.retram.2021.103324, 103324.
[7]:Perico N., Remuzzi G., and Griffin M. D., et al.Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM), Journal of the American Society of Nephrology. (2023) 34, no. 10, 1733–1751, https://doi.org/10.1681/ASN.00000000000001
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