糖尿病腎病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是糖尿病的嚴重并發癥之一，其特點是腎小球濾過率下降和蛋白尿的增加，最終可能導致終末期腎病。傳統的治療手段包括控制血糖、血壓控制、藥物治療等，但效果有限。近年來，干細胞治療因其潛在的再生能力而成為糖尿病腎病治療的新選擇。
本文旨在綜述近年來國內各大醫院運用干細胞治療糖尿病腎病的研究進展，為糖尿病腎病患者臨床治療提供參考。
糖尿病腎病的治療方法?
傳統治療糖尿病腎病主要依賴于藥物治療，包括使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑等藥物來控制血壓和血糖，以減緩疾病進程。
這些治療方法雖然在一定程度上能夠有效降低患者的血糖水平和保護腎臟功能，但長期使用這些藥物可能會引起一系列不良反應，如低血壓、高鉀血癥、腎功能進一步下降等，這些反應不利于患者的長期健康。并且傳統藥物治療往往只能控制癥狀，而不能根本治愈糖尿病腎病，許多患者的病情仍會逐漸惡化。
近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療糖尿病腎病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為糖尿病腎病患者提供新的修復策略。本文主要盤點國內各個醫院使用干細胞治療糖尿病腎病患者的臨床研究進行分析和總結。為患者提供更多的選擇。
干細胞治療糖尿病腎病的原理和機制
- 促進胰島細胞再生：干細胞能夠分化成產生胰島素的細胞，促進胰島細胞再生，降低血糖水平。
- 降低胰島素抵抗：干細胞可以通過免疫調節作用改善胰島素敏感性，從而降低血糖。
- 抗炎作用：慢性炎癥是糖尿病腎病進展的關鍵因素之一。干細胞具有調節免疫系統的功能，能夠減少炎癥反應，降低炎癥介質的產生，從而保護腎臟免受進一步的損傷。
- 直接減輕腎損傷：干細胞可以通過減少腎臟細胞凋亡、調節自噬、改善炎癥反應、改善氧化應激和抑制纖維化等機制，直接保護腎臟。
- 旁分泌作用：干細胞釋放的細胞因子、生長因子和趨化因子等營養因子，通過旁分泌效應促進腎臟病理損傷的修復，調節炎性和免疫性反應。
- 減少白蛋白尿：干細胞注射和移植可以減少白蛋白尿并改善腎功能，保護足細胞免受功能障礙和損傷。
- 促進血管新生：糖尿病腎病患者常常伴有血管病變，導致腎臟血流量減少。干細胞能夠促進新血管的形成，改善腎臟的血液供應，為腎臟細胞提供更多的營養和氧氣。
- 分化為腎固有細胞：干細胞具有多向分化潛能，能夠在腎臟微環境中分化為腎小管上皮細胞、足細胞等腎臟實質細胞，參與腎臟結構的修復。
我國開展干細胞治療糖尿病腎病研究的醫院有哪些？
2013年1月4日，第三軍醫大學新橋醫院聯合成都軍區總醫院在國際期刊《Biology of Blood and Marrow Transplantation》上發表了一篇關于Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Podocyte Injury and Proteinuria in a Type 1 Diabetic Nephropathy Rat Model（間充質干細胞改善1型糖尿病腎病大鼠模型中的足細胞損傷和蛋白尿）的文章。
研究發現：間充質干細胞充分歸巢至受傷組織對于有效治療至關重要。表明間充質干細胞不僅可以發揮抗白蛋白尿作用，而且更重要的是，可以預防足細胞的早期表型變化，進而預防腎小球硬化。研究認為，本文展示的間充質干細胞成功治療糖尿病腎病為開發能夠預防糖尿病腎病發展的新型間充質干細胞干預措施帶來了巨大的希望。
2014年5月28日，成都軍區昆明總醫院在期刊雜志《Cell Biochemistry & Function》上發表了一篇關于Bone-marrow mesenchymal stem cell transplantation to treat diabetic nephropathy in tree shrews（骨髓間充質干細胞移植治療樹鼩糖尿病腎病）的文章。
結果：與單純 DN 樹鼩相比，移植 BM-MSCs 的糖尿病性腎病樹鼩肌酐、尿素氮及24小時蛋白尿均有所降低（?p < 0.05）。
結論：骨髓間充質干細胞注射可歸巢至受損腎臟和胰腺，降低24小時蛋白尿，改善胰島素抵抗。
2015年12月5日，香港瑪麗醫院在國際期刊《Nephrology》上發表了一篇關于Recent Progress in Stem Cell Therapy for Diabetic Nephropathy（糖尿病腎病干細胞治療新進展）的文章。
背景：糖尿病腎病 (DN) 是導致終末期腎病的主要原因。基于干細胞的治療在腎臟疾病（包括實驗性 DN）中顯示出令人鼓舞的結果。
結果：足細胞和近端小管上皮細胞在 DN 的發病機制中都起著關鍵作用，因此可以被視為治療目標。多種干細胞有助于受損腎臟的再生，包括胚胎干細胞 (ESC)、間充質干細胞和誘導多能干細胞 (iPSC)。
結論：基于干細胞的療法有望成為治療糖尿病腎病的良方。
2018年12月15日，中南大學湘雅三醫院在國際期刊《Life Sciences》上發表了一篇關于Paracrine effect of mesenchymal stem cell as a novel therapeutic strategy for diabetic nephropathy（間充質干細胞的旁分泌作用作為糖尿病腎病治療的新策略）的文章。
文章回顧了干細胞在糖尿病腎病中的治療潛力，主要涉及基于營養因子和細胞外囊泡的MSC旁分泌機制。并且鑒于MSC在腎臟疾病中的治療潛力，MSC治療被視為治療糖尿病腎病的重要策略。
2019 年12月2日，四川大學華西醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發表了一篇Intervention for early diabetic nephropathy by mesenchymal stem cells in a preclinical nonhuman primate model（間充質干細胞在臨床前非人類靈長類動物模型中對早期糖尿病腎病的干預）的文章。
背景：糖尿病腎病 (DN) 是最嚴重的慢性糖尿病并發癥之一，也是終末期腎病的主要原因。必須找到新的、有效的策略來改善早期的 DN。
方法：我們建立了糖尿病性腎病恒河猴模型，并在2個月內注射了四次MSCs。
結果：間充質干細胞降低了糖尿病腎病恒河猴的血糖水平和每日胰島素需求。此外，間充質干細胞在改善腎功能和降低腎小管上皮細胞SGLT2表達方面具有主導作用。
結論：我們的研究是探索間充質干細胞改善早期糖尿病腎病機制的重要一步，可能通過影響SGLT2表達從而改善血糖控制和抗炎。我們希望這些發現能為間充質干細胞在糖尿病腎病中的臨床應用提供參考。
2020年11月21日，鄭州大學第一附屬醫院在國際期刊《Cell Death & Disease》上發表了一篇關于Concise review: current trends on applications of stem cells in diabetic nephropathy（簡述：干細胞在糖尿病腎病中的應用現狀）的文章。
文章總結了目前可用于治療糖尿病腎病的干細胞，包括ES細胞、iPSC和體細胞干細胞，它們通過歸巢到組織器官損傷部位，進而分化為特定組織或分泌各種營養因子，對糖尿病腎病發揮治療作用。
2021年1月7日，汕頭大學醫學院第二附屬醫院聯合南方醫科大學廣州市花都區人民醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發表了一篇關于Administration of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis（間充質干細胞在糖尿病腎病中的應用：系統評價和薈萃分析）的文章。
背景：間充質干細胞 (MSC) 療法對糖尿病腎病 (DKD) 患者具有巨大前景。
目的：通過薈萃分析評估間充質干細胞對糖尿病腎病的治療效果，并通過系統性文獻綜述探討其機制。
結果：MSC治療減少了尿白蛋白的排泄。對纖維化指標進行了評估，結果顯示與對照組相比，MSC治療組的轉化生長因子-β、膠原蛋白 I、纖連蛋白和 α-平滑肌肌動蛋白顯著降低。
結論：間充質干細胞能夠改善血糖控制并降低SCr、BUN 和尿蛋白，還可以緩解腎臟纖維化。總之，間充質干細胞療法可能是糖尿病腎病的潛在治療方法。
2021年6月7日，中南大學湘雅二醫院在國際期刊《Frontiers》上發表了一篇關于The Multi-Therapeutic Role of MSCs in Diabetic Nephropathy（MSCs在糖尿病腎病中的多重治療作用）的文章。
研究人員研究了MSC治療的機制，發現外泌體在MSC治療效果中起著重要作用。外泌體作為載體，將多種物質從MSC傳遞到受體細胞，尤其是microRNA。盡管MSCs療法在臨床應用中面臨一些挑戰，但基于 MSCs的細胞療法為DN治療提供了光明的前景。MSCs外泌體以及MSCs的預處理可被視為提高治療效率的關鍵突破。
2021年8月11日，中國吉林省長春市吉林大學第二醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發表了一篇關于Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce oxidative damage and apoptosis in diabetic nephropathy by activating Nrf2（人臍帶間充質干細胞通過激活Nrf2減少糖尿病腎病中的氧化損傷和細胞凋亡）的文章。
背景：本研究旨在調查人臍帶間充質干細胞 (hUCMSCs) 是否可以通過激活 Nrf2 來誘導氧化損傷和細胞凋亡。
方法：采用了2型糖尿病大鼠模型和高糖高脂刺激的人腎小球系膜細胞 (hGMC) 模型。
結果：經人臍帶間充質干細胞治療后，Nrf2表達增多，并發生核轉位。在hGMCs中特異性敲除Nrf2后，人臍帶間充質干細胞對高糖高脂誘導的細胞凋亡的保護作用降低。激活PI3K信號通路可能有助于利用人臍帶間充質干細胞改善DN。
結論：人臍帶間充質干細胞減輕了2型糖尿病中的腎臟氧化損傷和細胞凋亡，而 Nrf2激活是這種作用的重要機制之一。人臍帶間充質干細胞顯示出作為糖尿病腎病藥物靶點的潛力。
2022年1月24日，四川省醫學科學院和四川省人民醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發表了一篇Stem cell-derived and circulating exosomal microRNAs as new potential tools for diabetic nephropathy management（干細胞衍生和循環外泌體微小RNA作為糖尿病腎病管理的新潛在工具）的文章。
背景：越來越多的研究表明Exo-miR參與了糖尿病腎病的病理生理過程，這可能為糖尿病腎病治療提供有效的治療和生物標志物工具。
方法：收集關于用于糖尿病腎病治療的治療性干細胞衍生的Exo-miR以及作為潛在糖尿病腎病相關生物標志物的循環Exo-miR的已發表研究結果。
結果：Exo-miR為糖尿病腎病治療的未來發展帶來了巨大的希望，更有可能在不久的將來讓更多的糖尿病腎病患者受益。
2023年3月20日，山東中醫藥大學、山東省中醫院和河北省滄州中西醫結合醫院聯合發布了一篇關于間充質干細胞治療糖尿病腎臟病大鼠療效的Meta分析的文章。
目的：評價間充質干細胞治療糖尿病腎臟病大鼠的療效。
方法：共檢索到274篇文獻，根據納入排除標準，最終納入12項研究。
結果：間充質干細胞可一定程度上抑制糖尿病腎臟病大鼠腎纖維化、改善炎癥反應及減少腎臟細胞凋亡。
結論：間充質干細胞可以有效改善糖尿病腎臟病大鼠腎臟功能以及血糖指標，對進一步開展相關動物試驗以及臨床研究具有一定指導意義。
2024年4月11日，廣東醫科大學醫學技術學院/廣東省醫學分子診斷重點實驗室聯合東莞市大朗醫院發布了一篇關于間充質干細胞源性外泌體在糖尿病腎病中的自噬調節和治療潛力的文章。
文章重點介紹MSCs-exo通過調控細胞自噬在DN發生、發展中的研究進展和治療潛力，以期為DN的治療提供新的思路和方法。
干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究進展
截止2024年8月7日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療糖尿病腎病臨床研究項目有9項。其中國內發布的占據4項。
國內項目包括：
| 昆明醫科大學延安附屬醫院 | Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Therapy for Diabetic Nephropathy（臍帶間充質干細胞治療糖尿病腎病） |
| 武漢大學人民醫院 | Clinical Research of UC-MSCs in the Treatment of Diabetic Nephropathy (UC-MSCs)（UC-MSCs治療糖尿病腎病的臨床研究（UC-MSCs）） |
| 上海東方醫院 | Clinical Study of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy（臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病腎病的臨床研究） |
| 國立成功大學醫院 | Vascular Protective Effect of Rosuvastatin in Arteriovenous Fistula（瑞舒伐他汀對動靜脈內瘺的血管保護作用） |
干細胞治療糖尿病腎病的安全性
干細胞治療糖尿病腎病相較于常規治療只有較小的副作用。根據現有的研究和臨床試驗結果，干細胞治療在臨床研究中顯示出安全性和耐受性，沒有觀察到嚴重的副作用。具體來說：
- 干細胞治療糖尿病的副作用較少，主要體現在極少數病人可能會出現輕微的發熱、頭痛或輸液反應，但是嚴重不良反應的發生率較低。
- 干細胞治療糖尿病腎病的副作用小，沒有出現急性或慢性過敏反應癥狀，也沒有腫瘤標記物的明顯升高或影像學檢查發現實體腫瘤的發生，并且沒有嚴重的低血糖發生。
盡管干細胞治療總體上被認為是安全的，但仍需注意潛在的風險和個體差異，并且患者在選擇干細胞治療時應咨詢專業醫生，進行全面評估和個性化治療方案的制定。
結論
干細胞治療為糖尿病腎病患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善腎臟損傷和疾病進展。隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在糖尿病腎病的治療中發揮更大的作用，幫助患者恢復腎臟健康，提高生活質量。
本綜述認為，目前干細胞移植治療糖尿病腎病的技術遲遲未上市的原因有:
- 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
- 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
- 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
- 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。
因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現其在臨床上的廣泛應用。
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