本系列將結合過往文章，詳解間充質干細胞的特點、機制、功能及常見疑問，講述其在各類疑難雜癥上的研究與前景，揭開這種前沿技術身上的“神秘面紗”，并希望以此角度，闡明間充質干細胞為何在各大研究領域備受熱捧。

間充質干細胞的作用機制是什么？

01什么是間充質干細胞？

它有何特點？

間充質干細胞（MSC）是一類起源于中胚層的多能干細胞，與來源于血液系統的造血干細胞不同，在嬰兒的圍產組織（如胎盤、臍帶等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我們都能窺見MSC的身影。除此以外，間充質干細胞還有自我復制、低免疫原性、高活性、趨炎性、不成瘤等五大特性。

1. 自我復制

MSC也被稱作“種子細胞”，因為在理想情況下，MSC可以維持人體一生的更新需求，源源不斷地提供新鮮細胞來替代老化、死亡的細胞，就像一個取之不盡的富饒倉庫。

這得益于MSC特殊的更新方式—“內源性不對稱分裂”，這種方式保證干細胞具有不斷自我復制、更新的能力，以提高干細胞池的穩定性和靈活性。

2. 低免疫原性

所謂免疫原性，是指能引起免疫應答的性能，即抗原刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性。

這種特性確實能為我們抵御“非己”物質的侵害，但有時也拒絕著“救命藥物”的幫助，比如我們熟知的骨髓移植（移植造血干細胞），如若異體造血干細胞未經HLA配型就進入了宿主，極易誘導“免疫應答”，引發移植物抗宿主疾病，并危害患者的生命與健康。

但MSC是個“異類”，它具有低免疫原性（low-immunogenicity），也就是說，即使使用異體MSC，也基本不會引起宿主的免疫排斥反應。

這種特性極大地打開了MSC異體成藥的空間，據了解，以一根嬰兒臍帶為原材料，就可以制備上百份標準化的細胞產品，它們會被提前制備凍存，待患者有需要時就能隨取隨用，省略了繁瑣的采集與漫長的制備，賦予了異體MSC作為普及大眾的藥品，批量標準化使用的可能。

3. 高活性

“高活性”是間充質干細胞的第三大特點。這樣一類具有自我更新能力，能多向分化和旁分泌的細胞，其實擁有著兩個方面的能力：干性和功能性。

“干性”代表干細胞蓄勢待發的分化能力，“功能性”代表干細胞朝著特定方向分化為成熟細胞的能力。這兩個方面的能力像是天平兩端，彼消此漲，并不能兼得。但也側面反映每一個干細胞的高活性——“可以在適宜的條件下，先保持兩者的平衡，調整最佳狀態，再切換自己的走向，實現價值”。

4. 趨炎性

炎癥總伴隨著組織損傷而生，其中還會表達很多種不同的趨化因子、黏附因子、生長因子等，而這些不同的信號分子會吸引MSC前往炎癥區域—這便是MSC的趨炎性。

趨炎性是干細胞通過旁分泌機制，發揮免疫調節的先決條件，而也正是趨炎性刺激干細胞重塑了組織微環境，才讓干細胞的再生功能得以發揮。

5. 不成瘤

曾有研究人員將體外自由分化的胚胎干細胞，不經篩選地直接注入到裸鼠體內，結果裸鼠長出了畸胎瘤。這項研究說明，胚胎干細胞只有在一定的環境及刺激下，才能分化成有序的組織和器官，反之，就有可能會變成惡性增殖的腫瘤。

然而，MSC幾乎沒有這種顧慮，就理論而言它不會成瘤，且在基礎實驗以及臨床試驗中，也沒有證據直接表明間充質干細胞會成瘤。

這些特性是MSC作為一項醫學技術的基礎，而更讓研究者們著迷的，還有它的三大特殊機制。

1. 多向分化能力

來源于中胚層的MSC仍保有較強的多向分化能力，研究表明，MSC不僅可以分化為同胚層來源的相關細胞、組織，如脂肪、骨骼、軟骨等，還具有跨胚層分化的特點。比如分化為外胚層來源的神經細胞，內胚層來源的肺細胞等，也難怪人們會將MSC稱為“萬能細胞”、“細胞加工廠”。

目前MSC的“再生魔法”已成功衍生出心肌細胞、腎小球、胰島β細胞、血管內皮細胞、肝細胞、肺細胞和軟骨細胞等，繼而可以組成各類器官和組織。多向分化的機制使得間充質干細胞在臨床應用上的范圍更加廣闊。

2. 旁分泌效應

接下來是神奇的旁分泌機制，它讓MSC如同身體里的“分布式發電站”，能在適宜的時機，適宜的地點，將各種類型的因子，以發散的模式向外運輸，以發揮干細胞的積極功能，例如：

• MSC分泌VEGF，能夠促進血管的新生，重塑血管；
• MSC分泌IL-6，能夠調節免疫平衡，抑制炎癥；
• MSC分泌SDF，能夠抑制細胞的凋亡，保持年輕狀態；
• MSC分泌FGF，促進成纖維細胞新生，改善肌膚狀態。

與此同時，五花八門的細胞因子還能平衡機體內穩態，為干細胞免疫調節、抗凋亡等提供適宜的環境。

3. 歸巢效應

你或許也曾有疑問：為什么身體上很多問題，都能通過靜脈回輸干細胞治療？回輸后的干細胞真的能精準定位并起效嗎？

答案是肯定，原因在于干細胞具有歸巢效應。在歸巢過程中，有一個關鍵的先導細胞—VCAM-1，它會站在血液“路口”巡邏，與經過的干細胞上的“VLA-4”進行結合，以扣住干細胞，使它”知曉“這才是自己該去的地方，并完成歸巢過程。

這項“技能”讓干細胞仿佛自帶GPS系統，能夠自動奔向“戰場”，找到機體“病灶”，并優先修復受損部位。

02間充質干細胞四大功能

從自我復制到不成瘤，再從多向分化到歸巢效應，這些獨一無二的特點及機制為MSC塑造了非凡的治療前景與成藥空間，那么當學者將獨特的MSC運用在疾病治療上時，這些神奇的細胞又能發揮怎么樣的作用呢？我們一一來看。

1. 組織再生

干細胞具有組織再生的功能，按照其分化能力的由高到低，依次是全能干細胞、多能干細胞及單能干細胞。其中，MSC作為多能干細胞，雖無法發育成完整的個體，卻具有分化成人體多種細胞的潛能，這些衍生細胞既有望替換、修復受損的細胞，也可以刺激體內的干細胞，以共同完成組織再生的過程。

2. 器官修復

“組織再生，器官修復”，這是一個相輔相成的過程。由細胞構成組織，再由組織構成器官。憑借前文所提到的自我復制和多向分化能力，MSC在適宜的體內或體外環境下可以分化為神經細胞、肝細胞、心肌細胞、血管內皮細胞、軟骨細胞和造血細胞等，并結合相應的分泌因子修復大腦、肝臟、心臟等器官。

3. 免疫調節

MSC對先天免疫和獲得性免疫均有一定的免疫調節機制。它可以通過細胞與細胞間的直接接觸，以及分泌生物活性因子，如生長因子、細胞因子和趨化因子等發揮其免疫調節作用，也能夠影響Treg，Th17等細胞達到改善免疫系統調節能力的目的。

4. 抗凋亡

凋亡是衰老的結果，它意味著細胞已經喪失了進一步的分裂、再生能力，即將成為身體的負擔。而干細胞具有抗凋亡的作用，不但能以“種子細胞”的身份補充老化、死亡的細胞，還能通過旁分泌效應，分泌生長因子（如VEGF、EGF、FGF）、抗凋亡因子（如VEGF165、FGF-2、HGF等）阻止成熟的功能細胞過早、過快地啟動衰老的程序。

與以往藥物對比，MSC既不像化合藥物，通過化學反應來殺死病因，也不像分子藥物，通過單一靶點或通路進行作用。它是一個可塑性極高的治療“多面手”，能夠提供完整的溝通機制，如細胞分泌的因子、多信號通路等，因而被視作治療復雜疾病的未來手段。

03從內分泌疾病到自身免疫性疾病，間充質干細胞打開疾病新大門

1.內分泌疾病

糖尿病

“胰島素藥物”似乎是糖友們的終極選擇，但我們都知道，這種方式只能暫緩疾病發展，并不能真正實現“胰島β細胞”功能性恢復。而有研究證實，MSCs具有消炎和促內源性組織細胞再生功能，能在一定程度上能保護胰島β細胞的功能，促進胰島β細胞的再生，有望改善II型糖尿病及并發癥（如糖尿病視網膜病變、多發神經病變、糖尿病足）。

2.心腦血管疾病

所謂“心腦血管疾病”，其實是一大類疾病的統稱，我們常見的冠心病、心肌梗死、中風等疾病都屬于其中。因發病快，致死率高，心腦血管疾病素有“隱形殺手”之稱。但憑借著再生修復和旁分泌效應，MSC能對病患的疾病部位進行“災后重建”，并可促進心臟和腦部修復，減少細胞凋亡。

心肌梗死/心衰

心肌梗死（Acute Myocardial Infarction）是威脅人類健康的重大疾病，它是由于心臟血管內的斑塊破裂后，形成血栓，并堵塞住動脈血管形成的。隨后，久久得不到血液供應的心肌細胞會一個個接連壞死，并最終可能為患者扣下死亡的“扳機”。

與此同時，如果救治耽擱太久，痛苦還不會隨生還而停止，由于死去的心肌細胞無法再生，大面積的心肌壞死會讓心臟功能斷崖式下降，患者極易在后期遭遇心衰。

不過，目前已經有研究表明：MSC能幫助重建受損心肌病恢復心功能，不僅縮小了心肌梗死面積，還再生了心肌組織，對促進傷口的愈合，恢復心臟功能起到關鍵作用。

腦中風

臨床上，腦中風可分為兩大類型：一類是出血性中風（如腦溢血），一類是缺血性中風（如腦梗塞）。究其本質，這二者都屬于腦內血管的病變。

患者的腦組織會在短時間內缺血缺氧并壞死。每耽誤1分鐘，就會有190萬個神經細胞死亡，每耽擱1小時的救治時間，就會使大腦變老3.6年。

在這場“腦部浩劫”里，會有成千上萬的神經細胞死亡，致殘率高達75%，偏癱、全身癱瘓、四肢功能障礙，智力退化等癥狀將是患者一輩子難以揮去的陰影。

不過間充質干細胞能通過對中風后受損的腦組織進行“重建”，繼而預防二次復發。其主要機制可總結為：重塑血管，維持中風后腦血流量；改善動脈粥樣硬化；修復受損的神經網絡。

3.自身免疫性疾病

通俗意義上，自身免疫性疾病是人體自身免疫的“變態”反應，不但會對外界的刺激作出對抗，還開始無差別攻擊人體內健康、正常的細胞，導致組織器官損傷或者功能障礙。這種疾病幾乎可以發生在人體的任何部位，如銀屑病、系統性紅斑狼瘡，炎癥性腸炎，甚至于無處不自的慢性炎癥。

銀屑病

銀屑病，是一種由于自身免疫系統紊亂而介導的慢性炎癥性皮膚疾病，屬于自身免疫性疾病范疇，據統計僅在中國就有650萬銀屑病患者，“無法根治”和“疾病污名”這兩座大山重重地壓在患者的頭頂，令他們身心俱疲。

干細胞一直被視作有前途的治療手段，它能有效調節銀屑病發病源頭–Th17細胞的增殖分化，同時誘導Treg細胞（抗炎細胞）增殖。這種免疫調節和以往免疫抑制劑的單分子調控不同，是通過多分子參與、多途徑調控及其旁分泌作用去改善機體免疫力的穩態，也就是說，MSCs是從根源上去攻克銀屑病的。

系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫性結締組織病，其發病機制尚未完全闡明，或與遺傳基因、雌激素、環境刺激有關，B細胞的異常活化和抗體產生對其發病起到關鍵作用。而MSC療法依靠著免疫調控機制、歸巢效應、多向分化等功能，有望攻克狼瘡腎炎，比現有主流治療方案具備更優的安全性及療效持久性。

炎癥性腸病

炎癥性腸病是一種非特異性的慢性腸道炎性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，日本前首相安倍晉三就深受后者的折磨。目前，炎癥性腸病的病因和發病機制還未完全明確，只知道腸道黏膜免疫系統異常反應所導致的炎癥反應在其發病中起重要作用。

近年來，越來越多的研究者發現，MSC在治療腸道疾病中有著抑制炎癥、促進組織再生的作用，這也為克羅恩病等炎癥性腸病的臨床治療提供了一個新方向。

全身慢性炎癥

“炎癥是衰老的基本過程”。它會讓機體長期處于低度慢性促炎性反應進行升高的狀態，從而催動衰老與疾病的發生。據悉，全身性的慢性炎癥會導致多種疾病，如癌癥、心腦血管疾病、糖尿病等，而這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因，超過總占比的50%。而MSC本身就是炎癥的征服者，憑借著趨炎性，MSC會自動匯集到“炎癥現場”，并對受損部位紊亂的免疫系統進行調節。

4.脫發

談及脫發，醫學界也唯有一聲嘆息。“藥物副作用”，“終身服藥”等字眼無限拉遠了我們與脫發和解的距離，即使是毛囊移植也不過是“治標不治本”的權宜之計。

但這塊難啃的骨頭，卻給了干細胞療法大放異彩的機會，各項研究表明干細胞療法能“內源外生一手抓”，一方面，間充質干細胞可被培養成“再生毛囊原基”，未來患者可能只要提供幾個細胞，就能獲得可自用的“新生毛發”；另一方面，擁有著旁分泌機制、多向分化能力的MSC還能改善脫發的內源問題，如調節雄激素水平，促進毛囊再生等，是為未來脫發治療的希望。

5.消化系統疾病

肝硬化（代償期）

我國是肝病大國，慢性肝病患者的人數甚至超過4億，如果未經控制很容易發展為肝硬化——在干細胞廣泛壞死的基礎上產生肝臟纖維組織彌漫性增生，形成結節、假小葉，進而使肝臟正常結構和血供遭到破壞。而間充質干細胞可明顯改善患者肝功能，減少并發癥，改善生活質量，并有效提高生存期，是治療肝硬化（代償期）的期望療法。

肝功能失代償

肝衰竭是嚴重肝功能失代償癥，死亡率高達70~80%。就目前而言，肝移植是唯一的治愈可能，但供肝短缺、費用昂貴等問題制約了絕大多數患者需求。研究表明，MSC有望通過不同途徑調動肝臟細胞再生來改善預后。

• 途徑一：通過分泌細胞因子，促進肝再生，減少肝細胞凋亡
• 途徑二：抑制肝纖維化、肝硬化
• 途徑三：免疫調節，抑制炎癥反應。

目前間充質干細胞已經在實驗中展示其治療肝衰竭的有效性和安全性，相信我們離破解肝功能失代償難題并不會太遙遠。

6.呼吸系統疾病

慢阻肺

慢阻肺是與高血壓、糖尿病幾乎等量齊觀的慢性疾病，據數據統計，全球患者人數已達6億，“無法治愈”的陰霾一直籠罩于患者頭頂。而憑借多向分化、旁分泌效應、免疫調節等功能，干細胞有望成為他們的一道曙光。

進入到肺部的干細胞就會自主趨向炎癥反應高發的地方，發揮修復和控制炎癥的功效，干細胞可以釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應，并能再生新的細胞、組織，來有效修復肺部損傷，恢復肺部功能。

肺纖維化

在新冠疫情的沖擊下，肺纖維化逐漸被大眾所認知，這種疾病是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變。具體表現為正常的肺泡被纖維狀樣的“疤痕”代替，肺部喪失了原本彈性。于是，對于患者而言，暢快呼吸都成了一件奢侈的事情。

更可怕的是，整個過程幾乎是不可逆的，所以部分重癥患者會因呼吸衰竭而面臨死亡。

好在干細胞正在為我們撥開迷霧，基于干細胞具有增殖并分化為成熟體細胞的特性，以及抗炎和抗纖維化功能，MSC或可阻斷肺纖維化進程，促進肺部損傷修復，重建肺泡細胞，改善患者長期預后。是肺纖維化治療的潛力療法。

除了以上提到的疾病，間充質干細胞還被應用于阿爾茨海默癥、骨關節炎、年齡性黃斑變性等等疾病的研究中，并已經取得了一定成果。我們可以看到，在人類與疾病的抗爭途中，間充質干細胞正在發光發亮，為各種疑難雜癥點亮一盞盞希望之燈，而隨著各國科學家參與其中，相信生物科技之光，終將驅散黑暗，照亮患者前路。

04

常見Q&A

關于間充質干細胞的那些事兒

Q：同為干細胞，為何造血干細胞移植（骨髓移植）需配型，但是干細胞卻不需要呢？

解答：    

首先，雖然與造血干細胞同為干細胞家族中的一員，但間充質干細胞的發育非常原始，學者通過流式細胞儀分析時發現：間充質干細胞并不表達白細胞抗原HLA-DR，且僅表達可以忽略的HLA-A、HLA-B，這種特性使得間充質干細胞具有低免疫原性，沒有“身份證”的它在進入宿主后不會主動釋放自己的身份信息，不僅能逃過宿主的T細胞識別檢測，也不會主動攻擊宿主的細胞與組織。

其次，間充質干細胞還具有免疫調節功能，在機體發生過激免疫應答時，它能抑制各類免疫細胞的增殖與活化，如T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞和Treg細胞等，去維持免疫系統的平衡。不少學者看重間充質干細胞的這種特性，還將其運用在了對抗免疫排斥反應的研究上。

Q：許多人將回輸數量當成一份干細胞的評判標準，認為數量越多的越好。但一份干細胞質量的好與壞，真的是以“量”評判嗎？

解答：    

事實上，干細胞劑量與療效的關系會呈現出一個倒U型的狀態。即在某個范圍內，劑量越多效果越好，但當效果達到一個最高頂點（最佳劑量），繼續提高劑量不僅不會帶來更好的療效，還可能會造成不良反應。因此，回輸劑量要綜合每個患者的疾病程度、自身狀況與注射方式給出，并非回輸越多越好。

比起在乎干細胞數量，我們或許更應該看重細胞的來源，細胞的活率以及細胞的生長活性。這三者才是一份高質量干細胞的關鍵標準。

Q：“為什么身體很多部位的問題，都能通過靜脈回輸干細胞治療？回輸后的干細胞真的能‘對癥’起效嗎？”

解答：    

這要歸功于干細胞歸巢，作為干細胞最重要的三大機制之一，簡單理解就是：干細胞能憑各種信號分子找到機體“病灶”，并優先修復受損部位。科學家根據輸注方式的差異，對歸巢進行了分類，分別為非系統性歸巢及系統性歸巢。

非系統性歸巢，一般指在局部注射時發生的歸巢，當干細胞被定點移植到目標部位，干細胞會通過趨化因子濃度梯度被引導至受損部位，完成“歸巢”過程。

“系統性歸巢”相較而言更為繁復，描述的是當干細胞被給予或內源性募集到血液循環中，經歷5個步驟（如下圖）后遷移至損傷部位的過程。

在這種“歸巢效應”的加持之下，無論是腎臟、心臟、肝臟甚至于腦部出現問題，干細胞都可以通過靜脈回輸被輸送至受損部位，發揮其修復再生的積極作用。

Q：回輸異體干細胞會篡改我的DNA嗎？會遺傳給下一代嗎？如果他人干細胞不夠純凈，攜帶致病基因，我會患病嗎？

解答：    

從生物學角度，DNA主要存在于細胞核內，外來細胞的DNA想要進入細胞核，必須通過會溶解DNA的細胞質與細胞核膜（被雙膜包圍，多數分子無法穿透），這是個極其復雜且難以實現的過程，因此，外源干細胞想篡改原有DNA幾乎是不可能的事。更有科學家在深入探究干細胞與DNA的聯系后發現：干細胞不僅不會篡改DNA，它還能幫助消除相關健康隱患。

針對第二個問題，一份合格的間充質干細胞必須嚴控供體來源，企業需遵循我國《干細胞制劑質量控制及臨床研究指導原則（施行）》規定，即異體供體必須經過檢驗篩查證明無人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，無梅毒螺旋體感染，這是回輸的基礎。

因此，回輸異體干細胞并不會篡改你的DNA，而你真正應該關注的問題是：干細胞的制備企業有沒有符合安全質量標準？畢竟，那才是一切“不純凈”的源頭。

Q：不同組織來源的MSC是否有差異性？這些差異會影響到最終療效嗎？

解答：    

盡管骨髓、脂肪、臍帶間充質干細胞在醫學上都能被統稱為“間充質干細胞”，但不同的組織來源卻賦予了它們“異質性”。

多項研究發現：這三種間充質干細胞在生物形態學、增殖能力、分化潛能、分泌組及免疫調節等特性上都存在不小的差異，甚至會影響最終療效。

而綜合對比來看，臍帶間充質干細胞在臨床中泛用性更強，生物學特性更為優異。

Q：坊間曾流傳著60W胚胎干細胞抗衰針會出腫瘤的新聞，那么注射間充質干細胞會致瘤嗎？

解答：    

答案是，胚胎干細胞，會；間充質干細胞，不會。

我們知道，胚胎干細胞是一種全能干細胞，它的確擁有分化成所有細胞的能力，但需要在一定的環境及刺激下，才能分化成有序的組織和器官，反之，就很可能會變成惡性增殖的腫瘤。

但來自中胚層的間充質干細胞不會，科學家們已經對間充質干細胞的安全性進行了針對性研究，有的直接證實間充質干細胞沒有致瘤性風險；也有的經過長期跟蹤后得出“個體的成瘤概率并沒有因為注射間充質干細胞而提高”的結果；更有大膽的科學家直接將干細胞運用在了癌癥的治療上，并為患者提供了新的治療希望。

總的來說：胚胎干細胞有致瘤性，但經過嚴格分離、純化、培養的間充質干細胞是不會導致成瘤的，能夠安全應用于臨床。

Q：間充質干細胞和免疫細胞都有抗衰的功效，兩者的區別是什么？

解答：    

無論是“干細胞”還是“免疫細胞”都有著抗衰的功效，只是二者工作的方式不太一樣。

簡單來說，干細胞是做加法，通過增殖和分化來實現細胞更新，將老化、受損的零件再生出新的部位，維持“機器”的正常運轉。

而免疫細胞是做減法。可以幫助機體維持良好的自身免疫力，及時清除機體內衰老細胞、變異細胞等有害因子，在日常維穩中起重要作用。

二者并不沖突。如果你是健康人群，可以進行干細胞抗衰；如果身體有些小毛病，就可以干細胞+免疫細胞相結合，調理亞健康效果會更好。在抗衰大浪潮中，沒有誰是必要的，適合自己的才最重要。

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