慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 等慢性呼吸系統(tǒng)疾病給全球數(shù)十億人帶來了健康負(fù)擔(dān)，并伴隨高昂的醫(yī)療支出。傳統(tǒng)療法（支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇）可緩解癥狀，但對(duì)病情進(jìn)展無效，因此亟需開發(fā)新的療法。新興療法旨在治療這些慢性疾病的潛在機(jī)制，既能緩解癥狀，又能有效治療潛在疾病。

慢性肺病的治療方式：從標(biāo)準(zhǔn)療法到（近期干細(xì)胞療法的突破）帶來新進(jìn)展

近日，Journal of Clinical Medicine（臨床醫(yī)學(xué)雜志）在一篇“慢性肺病治療學(xué)的進(jìn)展：從標(biāo)準(zhǔn)療法到新興突破”的文章中，介紹了治療慢性肺病方法的最新進(jìn)展，例如針對(duì)囊性纖維化突變的基因療法、更精準(zhǔn)靶向的先進(jìn)藥物輸送途徑，并且重點(diǎn)介紹了旨在替換受損肺組織的干細(xì)胞療法（2024-2025年的研究進(jìn)展）[1]。

這些進(jìn)展有可能改善慢性肺部疾病的預(yù)后，但也存在諸多挑戰(zhàn)，包括缺乏可及性、患者選擇不足以及長(zhǎng)期安全性等。

慢性呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)全球健康人群造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

慢性呼吸系統(tǒng)疾病給全球健康帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，不僅表現(xiàn)在死亡率和醫(yī)療保健費(fèi)用方面，還嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。

據(jù)估計(jì)，全球有5.45億患者患有慢性阻塞性肺病 (COPD) ，約有3.39億患者患有哮喘。特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 尤其具有破壞性，患者的中位生存期僅為2-5年，而急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 占全球重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU) 入院患者的近10%。此外，哮喘患者的預(yù)期壽命減少約9年，在美國，COPD 相關(guān)費(fèi)用每年超過500億美元，主要是由于住院治療。

慢性呼吸系統(tǒng)疾病的持續(xù)性癥狀與生活影響

除了經(jīng)濟(jì)和死亡率影響之外，慢性肺病的臨床負(fù)擔(dān)還明顯體現(xiàn)在影響日常生活的持續(xù)性癥狀中。COPD、哮喘、特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 患者常常會(huì)出現(xiàn)反復(fù)呼吸困難、慢性咳嗽咳痰和運(yùn)動(dòng)耐量降低，所有這些都會(huì)限制日常活動(dòng)并造成心理困擾。對(duì)于哮喘患者，無法控制的呼吸困難和頻繁發(fā)作往往會(huì)導(dǎo)致住院治療和預(yù)期壽命縮短。

同樣，對(duì)于COPD患者，進(jìn)行性氣流受限和反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致致殘性呼吸困難和疲勞，從而降低功能能力。對(duì)于特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 患者，持續(xù)性干咳和呼吸困難加重與較差的臨床結(jié)果密切相關(guān)。總之，這些因素凸顯了對(duì)創(chuàng)新的、針對(duì)患者分層的治療方法的迫切需求，這些治療方法不僅可以改變疾病進(jìn)展，還可以減輕癥狀負(fù)擔(dān)（表1）。

傳統(tǒng)治療局限與創(chuàng)新方向

現(xiàn)有療法已接近生物學(xué)極限：長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑僅降低26%的COPD發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，吸入激素減少約25%哮喘發(fā)作。新興生物制劑雖將重度哮喘發(fā)作減少50%，但對(duì)IPF等纖維化疾病仍處研究階段。環(huán)境暴露（如空氣污染）加劇疾病早發(fā)與流行，推動(dòng)技術(shù)革新需求。小分子藥物再利用、CRISPR工程細(xì)胞療法及AI藥物研發(fā)平臺(tái)成為優(yōu)化治療的新方向（圖1）。

長(zhǎng)期COVID的疊加挑戰(zhàn)

最近的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在慢性呼吸系統(tǒng)疾病流行病學(xué)中考慮COVID-19后癥狀（長(zhǎng)期 COVID）的必要性。超過1/3的COVID-19康復(fù)者出現(xiàn)持續(xù)三個(gè)月以上的癥狀，呼吸困難尤為突出，可能與肺纖維化及微血管損傷相關(guān)。

長(zhǎng)期COVID可能加重哮喘、COPD等基礎(chǔ)病，增加管理難度。肺部康復(fù)與個(gè)性化呼吸訓(xùn)練可部分緩解癥狀，但未來需通過生物標(biāo)志物識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，并針對(duì)異質(zhì)性制定個(gè)體化干預(yù)策略，以應(yīng)對(duì)這一新興健康威脅。

目前治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法

藥理學(xué)方法的核心地位與局限性：支氣管擴(kuò)張劑是慢性阻塞性肺病（COPD）治療的基石，β受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物通過松弛氣道平滑肌可使用力呼氣量（FEV1）提高約16%。

甲基黃嘌呤類藥物（如茶堿）因成本低仍在資源匱乏地區(qū)使用，但其治療窗狹窄限制了安全性。吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）可減少50%-90%的輕中度哮喘發(fā)作，但長(zhǎng)期使用可能引發(fā)全身性副作用（如腎上腺抑制）。

針對(duì)中重度COPD患者，LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法通過協(xié)同作用改善生存率，但仍無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。此外，吸入器依從性差及長(zhǎng)期全身性激素治療帶來的骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)等問題，凸顯了現(xiàn)有藥理學(xué)策略的瓶頸。

生物制劑的突破與挑戰(zhàn)：單克隆抗體通過靶向IgE、IL-5等通路革新了重癥哮喘治療，但在COPD中療效有限且成本高昂。特發(fā)性肺纖維化（IPF）的標(biāo)準(zhǔn)療法仍以吡非尼酮和尼達(dá)尼布為主，因多數(shù)生物制劑臨床試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)。

患者對(duì)生物制劑的反應(yīng)差異顯著，部分人群獲益突出而另一些無效，這推動(dòng)了對(duì)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的探索，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層治療。目前，生物制劑的潛力尚未完全釋放，尤其在纖維化疾病領(lǐng)域仍需突破性進(jìn)展。

非藥物干預(yù)的多元化發(fā)展：非藥物干預(yù)是慢性肺病管理的重要補(bǔ)充。肺康復(fù)、氧療及患者教育構(gòu)成傳統(tǒng)支柱，而新型設(shè)備療法（如支氣管熱成形術(shù)）通過物理手段改善癥狀和預(yù)后，為難治性患者提供新選擇。

這些干預(yù)措施強(qiáng)調(diào)個(gè)體化方案，尤其在控制呼吸困難、提升運(yùn)動(dòng)耐量方面作用顯著。隨著技術(shù)進(jìn)步，電療法等創(chuàng)新手段的臨床潛力正在加速驗(yàn)證，為非藥物治療開辟更廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景。

新興治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的方式

肺上皮是抵御環(huán)境損傷的關(guān)鍵保護(hù)屏障，在損傷后具有顯著的修復(fù)和再生能力。上皮祖細(xì)胞（如氣道基底干細(xì)胞和遠(yuǎn)端肺泡祖細(xì)胞）通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，但在損傷后能夠非常迅速地被激活，并通過譜系限制性分化重建組織完整性。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床觀察已經(jīng)分離出某些再生途徑，但持續(xù)性化生狀態(tài)和纖維化重塑的適應(yīng)不良修復(fù)是慢性損傷的常見結(jié)果，例如在慢性阻塞性肺病、肺纖維化和長(zhǎng)期COVID-19中。

通過基于干細(xì)胞的療法、基因編輯和選擇性調(diào)節(jié)修復(fù)信號(hào)通路來刺激肺再生是呼吸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)令人興奮的前沿領(lǐng)域，其治療策略可能與藥物和生物療法相結(jié)合。

小分子藥物的精準(zhǔn)化探索與挑戰(zhàn)：下一代小分子藥物正聚焦于特定炎癥和纖維化通路，旨在提升靶向性與療效。例如，NLRP3炎癥小體抑制劑通過抑制關(guān)鍵炎癥信號(hào)減輕肺部炎癥，自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑在臨床前模型中展現(xiàn)抗纖維化潛力，而上皮鈉通道（ENaC）抑制劑可修復(fù)慢性肺病中的粘液清除功能。此外，小分子誘導(dǎo)缺氧策略在神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中的成功為肺部應(yīng)用提供了新思路。

• 然而，開發(fā)這類藥物面臨重大挑戰(zhàn)：需平衡靶點(diǎn)特異性與脫靶風(fēng)險(xiǎn)，且許多臨床前有效的候選分子因難以轉(zhuǎn)化而折戟。這些問題凸顯了優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)與驗(yàn)證體系的迫切性。

單克隆抗體的靶向擴(kuò)展與局限：單克隆抗體通過精準(zhǔn)靶向炎癥介質(zhì)革新了呼吸疾病治療。雙特異性抗體技術(shù)推動(dòng)抗IL-5、抗IgE藥物顯著減少哮喘發(fā)作，抗C5a抗體則在膿毒癥相關(guān)ARDS和COVID-19中進(jìn)入臨床評(píng)估，而針對(duì)整合素的抗體可能調(diào)節(jié)IPF中的TGF-β通路。

• 盡管療效顯著，高昂成本與可及性不足限制了廣泛應(yīng)用。此外，長(zhǎng)期使用的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)及部分患者應(yīng)答不足的問題仍未解決。

基因與RNA療法的前沿突破與障礙：基因編輯和RNA技術(shù)為呼吸系統(tǒng)疾病提供了根治潛力。CRISPR-Cas9成功修復(fù)囊性纖維化的CFTR突變，吸入性脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)提升了肺部基因治療的可行性，而RNAi通過沉默病毒或促炎因子（如microRNA-21拮抗劑抑制IPF纖維化）開辟新路徑。基因和RNAi療法的臨床障礙包括成功且安全地遞送至靶細(xì)胞、脫靶效應(yīng)和免疫反應(yīng)。

• 需要進(jìn)行長(zhǎng)期研究來評(píng)估這些療法的持久性和安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的臨床進(jìn)展（2024-2025年）

根據(jù)2024-2025年公開的臨床研究進(jìn)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在慢性呼吸系統(tǒng)疾病治療中展現(xiàn)出顯著突破，尤其在慢阻肺、哮喘和肺纖維化領(lǐng)域取得重要成果。

一、慢阻肺治療：從機(jī)制探索到臨床轉(zhuǎn)化

P63陽性肺前體細(xì)胞的突破性成果：2024年2月，同濟(jì)大學(xué)左為團(tuán)隊(duì)與鐘南山院士合作的研究中，28例Ⅱ-Ⅳ期慢阻肺患者接受干細(xì)胞治療后，肺一氧化碳彌散能力（DLCO）提升18.2%，6分鐘步行距離增加30米以上，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。該成果首次證實(shí)肺再生策略的臨床價(jià)值，為干細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)化提供了范例。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的III期試驗(yàn)啟動(dòng)：哈佛大學(xué)主導(dǎo)的RESPIRE III期多中心試驗(yàn)（2025年4月啟動(dòng)）旨在評(píng)估脂肪來源MSCs（AD-MSCs）對(duì)中度慢阻肺患者的療效，此前I/II期數(shù)據(jù)顯示其肺功能改善顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法。這項(xiàng)III期隨機(jī)多中心試驗(yàn)旨在評(píng)估一種可能改善肺功能的替代療法。

吉美瑞生細(xì)胞治療落地海南：首例干細(xì)胞治療慢阻肺病患者順利完成2025年3月24日，吉美瑞生再生醫(yī)學(xué)集團(tuán)（以下簡(jiǎn)稱“吉美瑞生”）在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)成功啟動(dòng)了氣道基底層干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）項(xiàng)目，并完成了首例患者的細(xì)胞回輸治療。

同一時(shí)期，中國海南博鰲樂城發(fā)布干細(xì)胞治療定價(jià)體系（如慢阻肺單次療法15萬元），并建立準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)臨床應(yīng)用規(guī)范化。

慢性呼吸領(lǐng)域新進(jìn)展：源品生物科研項(xiàng)目再獲IND批準(zhǔn)

2025年4月24日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)源品生物自主研發(fā)的1類生物制品——“人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”臨床試驗(yàn)（IND），適應(yīng)癥為慢性阻塞性肺疾病（COPD）。這是繼該產(chǎn)品在中重度急性呼吸窘迫綜合征領(lǐng)域取得臨床批件后，在呼吸系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的又一里程碑突破，為國內(nèi)超1億慢阻肺患者點(diǎn)燃生命新希望。

個(gè)性化治療新方向：土耳其馬爾馬拉大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)慢阻肺不同表型（如慢性支氣管炎型），MSCs可顯著降低T細(xì)胞凋亡率并提升淋巴細(xì)胞活力，提示基于病理特征的個(gè)體化方案將成為未來趨勢(shì)。

二、哮喘治療：從臨床試驗(yàn)到真實(shí)世界應(yīng)用

2025年，世界干細(xì)胞雜志發(fā)表了一篇“Asthma and stem cell therapy”（干細(xì)胞治療哮喘）的文章。

文章指出迄今為止，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中已注冊(cè)了四項(xiàng)采用SC療法治療哮喘的早期臨床研究，其中三項(xiàng)為1期試驗(yàn) ( http://clinicaltrials.gov )（表2）。值得注意的是，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)中臍帶MSC是主要使用的 MSC類型，而四項(xiàng)試驗(yàn)中的三項(xiàng)正在評(píng)估的同種異體MSC表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。

正如預(yù)期的那樣，MSC主要通過靜脈途徑給藥（兩項(xiàng)試驗(yàn)），而一項(xiàng)試驗(yàn)采用了鼻內(nèi)給藥。值得注意的是，這些研究并非旨在排除治療的潛在不良反應(yīng)，包括不受控制的MSC增殖、血管內(nèi)給藥后發(fā)生的血管阻塞以及注射MSC的異常分化。盡管如此，在MSC用于哮喘治療和其他臨床應(yīng)用之前，必須在動(dòng)物模型上優(yōu)化MSC的劑量、劑型、給藥途徑、頻率和適應(yīng)癥。

基于這些發(fā)現(xiàn)，目前正在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，以評(píng)估SC作為哮喘和其他疾病治療的安全性和有效性。

三、肺纖維化治療：自體干細(xì)胞的創(chuàng)新應(yīng)用

2025年3月，以中國同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市東方醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我們）為牽頭的機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一項(xiàng)自體P63+肺祖細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：1期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上。

結(jié)果顯示：肺容量（FVC）和小氣道功能指標(biāo)（FEF75、FEF50）顯著改善；高分辨率CT顯示纖維化區(qū)域縮小，肺容積增加；患者呼吸困難緩解，運(yùn)動(dòng)耐力提升。該研究首次驗(yàn)證了自體基底干細(xì)胞在重度纖維化中的修復(fù)潛力。

這項(xiàng)重要研究描述了首次在患有特發(fā)性肺纖維化的患者身上進(jìn)行自體p63+干細(xì)胞治療的人體試驗(yàn)，這是一種致命疾病，目前尚無有效治療方法。臨床研究結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，表明P63+祖細(xì)胞療法可以安全地用于ILD患者，值得進(jìn)入第2階段。

四、間質(zhì)性肺病：全球首例干細(xì)胞治療間質(zhì)性肺病臨床試驗(yàn)成功！

2025年5月，據(jù)合肥晚報(bào)、澎湃新聞等多家權(quán)威媒體報(bào)道，上海市第六人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科任濤教授團(tuán)隊(duì)，成功完成了全球首款“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”用于治療間質(zhì)性肺病患者的臨床輸注。

首例受試者為53歲女性。4月29日，研究團(tuán)隊(duì)順利完成了NCR101干細(xì)胞的靜脈輸注。令人欣慰的是，患者術(shù)后狀態(tài)良好，未見任何不良反應(yīng)。

未來創(chuàng)新治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的方向

個(gè)體化治療與精準(zhǔn)器械革新：未來呼吸系統(tǒng)疾病治療將深度整合精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，例如搭載AI算法與傳感器的智能吸入器，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者肺功能并動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物劑量，從而在癥狀惡化時(shí)優(yōu)化支氣管擴(kuò)張效果、降低急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

與此同時(shí)，靶向生物制劑和基因療法將基于生物標(biāo)志物譜實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，精準(zhǔn)匹配患者病理特征，在提升療效的同時(shí)減少副作用，全面改善生活質(zhì)量。

數(shù)字健康驅(qū)動(dòng)的主動(dòng)管理模式：人工智能與遠(yuǎn)程醫(yī)療的融合將重塑疾病管理范式。通過分析電子健康檔案、可穿戴設(shè)備及影像數(shù)據(jù)，AI預(yù)測(cè)算法可提前預(yù)警病情惡化趨勢(shì)，指導(dǎo)醫(yī)生實(shí)施早期干預(yù)。這種主動(dòng)管理模式不僅能減少急診與住院需求，還可增強(qiáng)患者對(duì)自身病情的掌控力，推動(dòng)治療從被動(dòng)響應(yīng)向預(yù)防性管理轉(zhuǎn)型。

非藥物干預(yù)的協(xié)同整合：支氣管熱成形術(shù)等非藥物療法通過調(diào)控氣道神經(jīng)活性與結(jié)構(gòu)重塑，成為藥物方案的重要補(bǔ)充。此類設(shè)備療法針對(duì)氣道高反應(yīng)性的深層機(jī)制，與個(gè)體化藥物治療結(jié)合后，可在癥狀控制、功能恢復(fù)等方面實(shí)現(xiàn)疊加獲益，為制定多維度的綜合管理策略提供新路徑。

成本效益與公平可及性探索：創(chuàng)新療法的推廣需兼顧臨床價(jià)值與現(xiàn)實(shí)可行性。未來研究需聚焦成本效益評(píng)估及實(shí)施路徑優(yōu)化，尤其在資源有限地區(qū)需建立公平的報(bào)銷政策與標(biāo)準(zhǔn)化臨床指南，確保前沿技術(shù)惠及所有患者。

通過平衡療效、可及性與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，醫(yī)療系統(tǒng)可最大化減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)并提升整體治療公平性。

總結(jié)與展望

慢性肺部疾病的治療已從傳統(tǒng)“一刀切”模式邁向精準(zhǔn)化、分層的個(gè)體醫(yī)療時(shí)代。以支氣管擴(kuò)張劑和ICS為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療法仍是輕中度患者的基石，而生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的靶向治療（如抗IL-5生物制劑）及聯(lián)合用藥策略（LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法）顯著改善了重癥患者的預(yù)后。

然而，對(duì)于難治性病例或存在結(jié)構(gòu)性肺損傷的患者，干細(xì)胞療法的突破性進(jìn)展為疾病修飾提供了全新可能——間充質(zhì)干細(xì)胞通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)與組織再生三重機(jī)制，或?qū)⒊蔀槟孓D(zhuǎn)肺功能衰退的關(guān)鍵。

臨床實(shí)踐中，結(jié)合生物標(biāo)志物分層、數(shù)字健康工具的預(yù)測(cè)能力及階梯式治療策略，可動(dòng)態(tài)優(yōu)化方案，平衡療效與安全性。未來，干細(xì)胞療法與人工智能、基因編輯等技術(shù)的深度融合，有望進(jìn)一步突破治療瓶頸，實(shí)現(xiàn)從“控制癥狀”到“修復(fù)損傷”的跨越，最終重塑慢性肺病的管理范式。

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參考資料：[1]Brewer KD, Santo NV, Samanta A, Nag R, Trotsyuk AA, Rajadas J. Advances in Therapeutics for Chronic Lung Diseases: From Standard Therapies to Emerging Breakthroughs. J Clin Med. 2025 Apr 30;14(9):3118. doi: 10.3390/jcm14093118. PMID: 40364149; PMCID: PMC12072883.