干細(xì)胞療法 (SCT) 因其在治療認(rèn)知障礙（尤其是癡呆癥）方面的潛力而日益受到重視。SCT 的應(yīng)用旨在恢復(fù)癡呆癥患者的認(rèn)知功能。除了臨床前研究外，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了特定干細(xì)胞 (SC) 類型在治療癡呆癥方面的療效。

近日，國際期刊雜志“International Journal of Emergency Medicine”發(fā)表了一篇“Stem cell therapy use in patients with dementia: a systematic review”(干細(xì)胞療法在癡呆癥患者中的應(yīng)用：系統(tǒng)綜述)的文章。

該文章評估利用干細(xì)胞作為癡呆癥治療方法的臨床前和臨床研究的現(xiàn)狀和功效。

綜述結(jié)果表明：干細(xì)胞移植憑借其多種治療機(jī)制，有望在治療癡呆癥相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出良好的前景。持續(xù)完善臨床前模型和轉(zhuǎn)化研究，對于彌合臨床前研究成果與臨床應(yīng)用之間的差距至關(guān)重要，并有望為癡呆癥的新型療法鋪平道路。

神經(jīng)退行性疾病的全球負(fù)擔(dān)

神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷頓病 (HD) 和其他形式的癡呆癥，代表著一項(xiàng)重大且日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 統(tǒng)計(jì)，僅癡呆癥一項(xiàng)就影響到全球約5500萬人，預(yù)計(jì)到2030年和2050 年，這一數(shù)字將分別上升到7800萬和1.39億。這些疾病的特點(diǎn)是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，導(dǎo)致記憶力減退、認(rèn)知能力下降和運(yùn)動功能障礙等衰弱癥狀。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，目前對神經(jīng)退行性疾病的治療仍然主要是姑息治療，側(cè)重于癥狀管理，而不是解決神經(jīng)元退化的根本原因。

當(dāng)前療法的局限性：現(xiàn)有的神經(jīng)退行性疾病治療策略，如膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，療效有限，且常伴有嚴(yán)重的副作用，包括胃腸道不適、頭暈和認(rèn)知能力下降。這些治療方法無法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，因此迫切需要針對神經(jīng)退行性疾病根本原因的創(chuàng)新方法。基于干細(xì)胞的療法已成為一種有前景的替代療法，有望替換丟失或受損的神經(jīng)元、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織修復(fù)。

干細(xì)胞治療：一個充滿希望的前沿

干細(xì)胞療法 (SCT) 涵蓋多種方法，包括使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、胚胎干細(xì)胞 (ESC)、人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hiPSC) 和神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)。

每種細(xì)胞類型都有其獨(dú)特的特性，適用于不同的治療應(yīng)用。例如，MSC以其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用而聞名，而NSC則具有分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛力，這使其在治療腦部疾病方面尤為有價值。

干細(xì)胞在癡呆癥中的作用

癡呆癥是一類廣泛的腦部疾病，其特征是神經(jīng)元功能受損，導(dǎo)致記憶力喪失、溝通困難和認(rèn)知能力下降等癥狀，這是美國癡呆癥協(xié)會定義的。阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，與淀粉樣β斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積聚有關(guān)，這些斑塊和纏結(jié)會破壞神經(jīng)元通訊并引發(fā)細(xì)胞死亡。干細(xì)胞療法通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、減少炎癥和增強(qiáng)突觸連接，為治療這些病理變化提供了一種有前景的方法。臨床前研究表明，干細(xì)胞移植 (SCT) 具有改善癡呆癥動物模型的認(rèn)知功能和減少病理特征的潛力，為臨床轉(zhuǎn)化鋪平了道路。

本系統(tǒng)評價的目標(biāo)：最近的研究強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞移植（SCT）在減緩阿爾茨海默癥（AD ）進(jìn)展方面的潛力，證明了其在組織和再生醫(yī)學(xué)中的作用。

因此，在本綜述中，我們進(jìn)行了系統(tǒng)分析，以探索SCT在神經(jīng)退行性疾病中的潛在應(yīng)用。通過整合現(xiàn)有研究，我們旨在闡明SCT的快速進(jìn)展，并倡導(dǎo)持續(xù)探索基于SCT的療法，以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，并開發(fā)針對此類挑戰(zhàn)性疾病的創(chuàng)新療法。

探討干細(xì)胞移植治療癡呆癥可行性的方法

使用MEDLINE和Embase兩個電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。我們回顧了干細(xì)胞在癡呆癥治療中的應(yīng)用研究，重點(diǎn)關(guān)注以下方面：臨床前研究中使用的動物模型、干細(xì)胞的組織來源和供體物種、給藥途徑和療效評估。

納入的論文包括隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和原始研究，但不包括涉及癡呆癥輔助治療的論文。

質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)包括與研究問題的相關(guān)性、干細(xì)胞類型、干細(xì)胞移植的階段、給藥持續(xù)時間和途徑、療效評估方法以及涉及的動物總數(shù)。

通過納入標(biāo)準(zhǔn)搜索符合干細(xì)胞移植治療癡呆癥文獻(xiàn)的結(jié)果

我們搜索了Medline、Embase和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，共找到4419項(xiàng)研究（Medline和Embase4287項(xiàng)，ClinicalTrials.gov132項(xiàng)）。刪除重復(fù)項(xiàng)后，按標(biāo)題和摘要篩選了4104篇文章，得到436項(xiàng)可能相關(guān)的研究。經(jīng)過全文篩選，有32項(xiàng)研究符合我們的納入標(biāo)準(zhǔn)，其中包括21項(xiàng)臨床試驗(yàn)和11項(xiàng)臨床前研究。

有關(guān)詳細(xì)描述， 請參見（圖1）。本研究也在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42025640270。

干細(xì)胞治療癡呆癥的臨床前研究進(jìn)展

癡呆癥治療挑戰(zhàn)與動物模型的重要性

癡呆癥是65歲以上人群致殘主因，其發(fā)病率持續(xù)上升，但現(xiàn)有療法難以改善精神運(yùn)動性激越、抑郁、攻擊行為及活動減少等核心癥狀，且90%患者受行為心理癥狀困擾。

因此，闡明病理機(jī)制和開發(fā)新型療法迫在眉睫。動物模型作為關(guān)鍵工具，需精準(zhǔn)模擬人類疾病機(jī)制以推動治療轉(zhuǎn)化。小鼠和大鼠憑借成本低、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢，在模擬人類病理及藥物測試中廣泛應(yīng)用，其中轉(zhuǎn)基因模型（如B6C3-Tg、Tg2576）通過基因編輯技術(shù)模擬β淀粉樣蛋白沉積等AD特征，成為研究主流。然而，自發(fā)性模型因壽命差異、維護(hù)成本及人畜共患病風(fēng)險面臨應(yīng)用局限。

干細(xì)胞移植（SCT）的臨床前研究進(jìn)展

多項(xiàng)研究通過轉(zhuǎn)基因小鼠模型驗(yàn)證了干細(xì)胞移植的療效（表1、表2）。

人PD-MSC、U-MSC等干細(xì)胞通過靜脈或立體定向注射遞送，顯著改善空間記憶（Morris水迷宮測試），并調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥：降低IL-1β、TNF-α等促炎因子，提升IL-4、IL-10等抗炎因子。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SCT通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)、拮抗Aβ神經(jīng)毒性等多途徑發(fā)揮作用。例如，在Aβ1–42輸注模型中，干細(xì)胞減輕了神經(jīng)炎癥和突觸損傷，凸顯其多靶點(diǎn)治療潛力。

干細(xì)胞治療癡呆癥的臨床研究進(jìn)展

目前，多項(xiàng)研究干細(xì)胞移植（SCT）治療癡呆癥的臨床試驗(yàn)正處于不同階段。我們的審查發(fā)現(xiàn)，共有21項(xiàng)試驗(yàn)，其中6項(xiàng)已完成，4項(xiàng)結(jié)果已公布。6項(xiàng)試驗(yàn)正在積極招募或等待啟動，另有6項(xiàng)試驗(yàn)狀態(tài)未公開，2項(xiàng)試驗(yàn)已撤回，1項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果已不再可用。大多數(shù)納入的試驗(yàn)采用通過靜脈、腦內(nèi)和腦室內(nèi)途徑遞送的人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，同時，鼻腔給藥也正在探索其潛在益處。

表3總結(jié)了這些試驗(yàn)，詳細(xì)說明了它們的招募狀態(tài)、階段、細(xì)胞類型、給藥途徑和主要發(fā)現(xiàn)。

在已完成的試驗(yàn)中，NCT01297218研究了通過腦內(nèi)輸注施用人類UCB-MSC的情況。該研究報(bào)告稱，在12周的隨訪期內(nèi)，所有9名受試者均出現(xiàn)了急性不良事件，但在24個月的隨訪中未觀察到嚴(yán)重不良事件。重要的是，未報(bào)告劑量限制性毒性，突顯了該方法的安全性。

相比之下，注冊號為 NCT02054208的試驗(yàn)利用通過腦室內(nèi)輸注施用的人類UCB-MSC，報(bào)告稱在給藥后36小時內(nèi)發(fā)生了急性不良事件。最常見的不良事件包括發(fā)燒 (n=9)、頭痛 ( n=7)、惡心 (n=5) 和嘔吐 (n=4)，所有不良事件均在36小時內(nèi)自行緩解。在3名受試者中觀察到了嚴(yán)重不良事件；然而，未報(bào)告劑量限制性毒性。

多樣化給藥途徑與療效探索

當(dāng)前臨床試驗(yàn)中，干細(xì)胞給藥途徑主要包括靜脈、腦內(nèi)、腦室內(nèi)及鼻腔等。

靜脈輸注因操作簡便成為主流，例如NCT03724136研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）分次靜脈給藥，結(jié)果待公布。鼻腔給藥因非侵入性和血腦屏障穿透潛力備受關(guān)注，如NCT04388982探索MSC外泌體鼻滴給藥的療效。此外，部分試驗(yàn)因外部因素中止，如NCT04228666因新冠疫情中斷，原計(jì)劃評估靜脈輸注自體A-MSC的應(yīng)用。

臨床前研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)炎癥及降解β淀粉樣蛋白（Aβ）等機(jī)制改善認(rèn)知功能，例如臍帶MSC通過HGF通路減少tau蛋白磷酸化，顯著提升AD模型動物的記憶能力。

總之，盡管許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示出SCT在治療癡呆癥方面的安全性和可能的有效性的令人鼓舞的結(jié)果，但結(jié)果的多變性和不良事件等困難需要持續(xù)的研究和標(biāo)準(zhǔn)化的方法，以推進(jìn)SCT成為一種可行的治療選擇。

值得注意的是，MSCs在針對神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)中備受青睞，因?yàn)樗鼈兡軌蚍只癁榉窃煅|(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞系，并且免疫原性低。

表4綜合概述了神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)中研究的各類干細(xì)胞（SC）特性及挑戰(zhàn)：

多能干細(xì)胞（如hiESC和hiPSC）在細(xì)胞替代療法及疾病建模中潛力顯著，但受限于表型不穩(wěn)定性和倫理爭議；

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）及神經(jīng)嵴干細(xì)胞（NCSC）雖具備神經(jīng)再生能力且無需免疫抑制，卻面臨分化潛能與自我更新能力不足的瓶頸。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因抗炎及組織修復(fù)特性成為研究焦點(diǎn)，但其最佳劑量、給藥途徑（如靜脈或腦內(nèi)注射影響細(xì)胞歸巢效率）尚未明確，且不同來源（骨髓、臍帶血等）的異質(zhì)性導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化困難。

此外，動態(tài)炎癥環(huán)境干擾療效時機(jī)，加之缺乏大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)，阻礙了循證治療指南的制定。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了各類干細(xì)胞在神經(jīng)再生治療中兼具獨(dú)特優(yōu)勢與復(fù)雜挑戰(zhàn)的現(xiàn)狀。

干細(xì)胞治療癡呆癥的要點(diǎn)總結(jié)

干細(xì)胞移植治療癡呆癥的作用機(jī)制

干細(xì)胞移植（SCT）在神經(jīng)退行性疾病治療中展現(xiàn)出多機(jī)制協(xié)同作用。其核心機(jī)制包括：

• 神經(jīng)營養(yǎng)與抗炎作用：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過旁分泌釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF、BDNF、VEGF等），改善神經(jīng)元微環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)再生與突觸可塑性。同時，MSCs通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、TNF-α），調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)炎癥。
• 淀粉樣蛋白毒性抑制：MSCs可減少β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積及其神經(jīng)毒性。例如，MSCs通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性，增強(qiáng)Aβ清除能力，并抑制其纖維化過程。此外，外泌體遞送抗氧化酶（如SOD）可降低氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ?lián)p傷。
• 多靶點(diǎn)協(xié)同治療：與傳統(tǒng)單機(jī)制療法（如抗Aβ抗體）不同，SCT通過同時調(diào)控神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激及突觸再生等多通路，提供更全面的治療策略。

干細(xì)胞移植治療癡呆癥的安全性及臨床結(jié)果

安全性：本研究表明干細(xì)胞移植（SCT）總體安全性良好，尤其通過靜脈輸注等侵入性較低的方法或使用自體/同種異體細(xì)胞時風(fēng)險可控，與既往研究結(jié)論一致。然而，特定侵入性輸送方式（如腦內(nèi)或腦室內(nèi)注射）可能顯著增加感染或免疫反應(yīng)風(fēng)險，這與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接注射的潛在危害相吻合。安全性差異提示臨床實(shí)踐中需權(quán)衡輸送途徑的利弊，優(yōu)先選擇風(fēng)險更低的策略以優(yōu)化患者獲益。

臨床結(jié)果：盡管安全性表現(xiàn)積極，SCT的臨床療效呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性。部分試驗(yàn)觀察到短期認(rèn)知改善（如臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植后3個月評分提升），但效果常難以持久，可能與細(xì)胞劑量不足或晚期患者病情不可逆有關(guān)。不同研究結(jié)論不一，既有報(bào)告顯著改善的案例，亦存在療效微弱甚至無效的結(jié)果，可能與干細(xì)胞類型、患者異質(zhì)性及評估方法差異密切相關(guān)。

值得注意的是，靜脈注射相比立體定向注射在改善炎癥和認(rèn)知方面更具潛力，但劑量、細(xì)胞來源等因素的多樣性阻礙了明確結(jié)論的達(dá)成。未來需推動標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)、優(yōu)化細(xì)胞模型并探索更精準(zhǔn)的干預(yù)窗口，以突破臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸。

干細(xì)胞療法治療癡呆癥的未來前景

干細(xì)胞療法在治療癡呆癥領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著潛力，尤其在應(yīng)對全球癡呆癥患者數(shù)量激增（預(yù)計(jì)2050年達(dá)1.315億）的背景下，為神經(jīng)退行性疾病提供了新方向。

動物模型研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）如臍帶血來源（UCB-MSC）和脂肪組織來源（AD-MSC）因易于獲取、低免疫原性及多向分化能力，成為替代傳統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的優(yōu)選方案。這些干細(xì)胞不僅能分化為神經(jīng)元補(bǔ)充損傷細(xì)胞，還能通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境及促進(jìn)血管生成，改善認(rèn)知功能。

例如，臨床前試驗(yàn)顯示，MSCs移植可減少β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，并增強(qiáng)突觸連接。目前，全球已有數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)開展，美國和中國的研究機(jī)構(gòu)在Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中觀察到患者認(rèn)知功能的部分改善，為未來臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

然而，干細(xì)胞療法的全面推廣仍面臨多重挑戰(zhàn)。胚胎干細(xì)胞（ESCs）存在免疫排斥和腫瘤形成風(fēng)險，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的提取與培養(yǎng)難度限制了其應(yīng)用。此外，臨床轉(zhuǎn)化需解決細(xì)胞存活率、分化效率及長期安全性問題。

監(jiān)管層面，全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療尚未正式獲批上市，中國雖備案了部分臨床研究項(xiàng)目，但市場亂象頻發(fā)，非法機(jī)構(gòu)以高價“干細(xì)胞針”牟利，凸顯標(biāo)準(zhǔn)化與合規(guī)化的重要性。未來需通過優(yōu)化細(xì)胞來源（如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）、改進(jìn)移植技術(shù)及建立多學(xué)科聯(lián)合療法，推動干細(xì)胞治療在癡呆癥管理中的安全有效應(yīng)用。

結(jié)論

我們的綜述揭示了干細(xì)胞移植（SCT）治療癡呆癥的臨床和臨床前試驗(yàn)的現(xiàn)狀。基于動物模型的臨床前試驗(yàn)已顯示出良好的結(jié)果，表明SCT在癡呆癥治療中具有巨大的潛力。越來越多的人對開展臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步探索SCT在人體中的應(yīng)用興趣濃厚。

然而，目前臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，SCT在治療癡呆癥等復(fù)雜疾病方面尚未取得顯著成功。因此，臨床前試驗(yàn)雖然信息豐富，但可能無法可靠地預(yù)測人體臨床試驗(yàn)的成功率和療效。

展望未來，我們迫切需要改進(jìn)臨床試驗(yàn)方法，并開發(fā)先進(jìn)的干細(xì)胞研究模型，以找到治療癡呆癥的最有效方法。持續(xù)的研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床調(diào)查對于充分發(fā)揮SCT在應(yīng)對神經(jīng)退行性疾病挑戰(zhàn)方面的潛力至關(guān)重要。

主要參考資料：

[1]Uwishema, O., Ghezzawi, M., Wojtara, M. et al. Stem cell therapy use in patients with dementia: a systematic review. Int J Emerg Med 18, 95 (2025). https://doi.org/10.1186/s12245-025-00876-6

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