導(dǎo)讀：近年來，干細(xì)胞治療為帕金森病患者開啟新希望。利用干細(xì)胞分化為多巴胺神經(jīng)元的能力，直接替代患者腦內(nèi)損失的神經(jīng)細(xì)胞，緩解運動障礙癥狀。并且臨床研究顯示，該療法安全有效，長期隨訪患者運動功能顯著改善。干細(xì)胞治療以其獨特的細(xì)胞替代和分泌效應(yīng)，為帕金森病的治療提供了創(chuàng)新方案，展現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。

帕金森病是一種常見于中老年人的慢性神經(jīng)退行性疾病。在中國，該病患者總數(shù)估計已達(dá)260萬，約占全球一半，尤其以65歲以上人群高發(fā)，給社會與家庭帶來了沉重的照護負(fù)擔(dān)。

目前，帕金森病的常規(guī)治療主要依賴藥物和手術(shù)。早期使用多巴胺能藥物可有效控制癥狀，這段時期常被稱為治療“蜜月期”。但隨著疾病進展至晚期，藥物療效會逐漸減退，并可能引發(fā)異動癥、僵硬等副作用，且患者通常需要終身服藥。

關(guān)鍵在于，無論是藥物還是手術(shù)，現(xiàn)有療法都只能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的退行性病變，也不能增加多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，因此無法根治疾病。

正是在這一治療困境下，干細(xì)胞療法為根治帕金森病帶來了新的希望。研究人員認(rèn)為，利用具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞來替代丟失的多巴胺神經(jīng)元，是從根本上治療該病的潛在方向。

本文系統(tǒng)盤點了2017年至2024年的干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進展，為患者及其家庭帶來了最全面的新聞資訊。

2017年-2024年干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究進展

2017年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2017年4月15日，《美國干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇名為《對神經(jīng)系統(tǒng)疾病新興潛在療法的綜述：人類胚胎干細(xì)胞療法》的研究成果。^[1]

人類胚胎干細(xì)胞（hESC）具有無限增殖和分化能力，可生成神經(jīng)前體細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞，為脊髓損傷、腦癱、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的潛在治療手段。

本文介紹的hESC細(xì)胞系來源于早期受精卵，在無異種成分的安全培養(yǎng)體系中建立，可大規(guī)模生產(chǎn)，且移植后未觀察到免疫排斥或嚴(yán)重不良反應(yīng)。

基于這一細(xì)胞系，研究團隊已對包括脊髓損傷、腦癱、帕金森病、多發(fā)性硬化癥及視力障礙在內(nèi)的多種終末期疾病患者進行治療。治療方案采用皮下注射、肌肉注射、靜脈注射及腦脊液注射等多種途徑，使干細(xì)胞能夠歸巢至損傷部位，實現(xiàn)組織修復(fù)和功能改善。

迄今，超過1400例患者接受治療，病情普遍改善，且未報告畸胎瘤或嚴(yán)重不良事件，顯示出hESC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的安全性和潛力。

2018年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2018年8月26日，伊朗卡尚醫(yī)科大學(xué)牽頭在行業(yè)期刊《J Cell Physiol》上發(fā)表了一篇名為《以人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞為重點的帕金森病干細(xì)胞療法》的研究成果。^[2]

研究探索了人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hEnSCs）在帕金森病（PD）治療中的潛力。

發(fā)現(xiàn)，hEnSCs能夠在體內(nèi)遷移至受損區(qū)域，并表現(xiàn)出促進神經(jīng)細(xì)胞再生、改善神經(jīng)環(huán)境、減輕炎癥反應(yīng)等作用，從而部分恢復(fù)神經(jīng)功能。實驗結(jié)果顯示，接受hEnSCs治療的模型在運動協(xié)調(diào)、活動能力和神經(jīng)功能評分上均顯著改善，提示該療法不僅能緩解癥狀，還有潛在延緩疾病進程的效果。

這一成果表明，hEnSCs作為一種干細(xì)胞療法，為帕金森病提供了新的治療思路，為未來臨床應(yīng)用和大規(guī)模研究奠定了基礎(chǔ)。

2019年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2019年4月9日，美國多家干細(xì)胞公司聯(lián)合在《Neurology》上發(fā)表了一篇名為《一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的1期臨床試驗結(jié)果，該試驗評估了基于人類神經(jīng)干細(xì)胞的療法在帕金森病中的安全性 (P1.8-016)》的研究成果。^[3]

該開放標(biāo)簽、單臂、劑量遞增試驗共招募12名受試者，分三組分別接受3×10?、5×10?和7×10?細(xì)胞通過立體定向注射至尾狀核、殼核和黑質(zhì)。

結(jié)果顯示，10名受試者成功接受移植，其中8名完成了12個月的活性治療并進入為期5年的隨訪階段。移植的細(xì)胞耐受性良好，未觀察到腫瘤、感染或與干細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。初步療效評估表明，第二組受試者在運動能力、生活質(zhì)量和臨床總體印象評分方面均優(yōu)于第一組，提示該干細(xì)胞療法具有潛在改善帕金森病癥狀和生活質(zhì)量的作用。

這一研究結(jié)果表明，ISC-hpNSC移植安全可行，并為未來更大規(guī)模臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。

2020年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2020年9月25日，美國、西班牙科學(xué)家合作在國際期刊《臨床神經(jīng)科學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇名為《兩例接受面部移植脂肪來源干細(xì)胞治療的帕金森病患者臨床癥狀持續(xù)改善》的研究成果。^[4]

兩名患者報告注射后運動和非運動癥狀均有定性改善。定量來看，兩者的所有類別的 PDQ-39 分?jǐn)?shù)均下降。

盡管服用的藥物相同或更少，但兩組患者服藥后的UPDRS運動評分均下降患者1從20降至4，患者2從18降至3。

患者1的LEDD從350降至350，患者2的LEDD從1175降至400。

兩名受試者停藥后的UPDRS評分與治療前的服藥評分相似患者1從20降至14，患者2從18降至23。

這些初步研究結(jié)果表內(nèi)兩名患者都獲得了長期臨床益處。

2020年11月11日，白俄羅斯醫(yī)學(xué)研究生教育學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科系在期刊《外科神經(jīng)病學(xué)》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病：移植后患者的早期的運動和非運動癥狀》的臨床研究成果。^[5]

研究納入了12名帕金森病患者。研究表明，使用MSCs治療PD患者取得了令人鼓舞的結(jié)果，表明MSCs可以影響PD發(fā)病機制的許多癥狀，并能夠改變疾病進程并控制疾病的運動癥狀表現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，移植后疾病的運動和非運動癥狀的嚴(yán)重程度顯著下降。

2021年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2021年3月27日，美國德克薩斯州休斯頓德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心在期刊《Movement Disorders》上發(fā)表了一篇名為《同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性帕金森病的安全性》的臨床研究成果。^[6]

這是一項為期12個月的單中心開放標(biāo)簽劑量遞增1期研究，研究對象為20名輕度/中度帕金森患者。

在最高劑量下，52周時外周炎癥標(biāo)志物似乎降低，包括腫瘤壞死因子-α（P<0.05）、趨化因子（CC基序）配體22（P<0.05），而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（P<0.05）增加。最高劑量似乎在52周時表現(xiàn)出最顯著的效果，降低了OFF狀態(tài)UPDRS運動評分-14.4（P<0.01）和總評分-20.8（P<0.05）。

研究表明，單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量為1、3、6或10×10⁶同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，對輕度/中度帕金森患者安全、耐受性良好且無免疫原性。

2021年10月22日，約旦大學(xué)細(xì)胞治療中心在期刊《JMIR Res Protoc》上發(fā)表了一篇名為《人類同種異體神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療帕金森病的安全性評價新工具及療效評估綜合措施：干預(yù)性研究方案》的臨床研究成果。^[7]

這項研究已招募了10名帕金森病患者。研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的聯(lián)合組合治療有助于充分利用這些細(xì)胞類型的免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)修復(fù)特性來治療帕金森。

2022年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2022年5月6日，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科牽頭在國際期刊《Frontiers》上發(fā)表了一篇名為《細(xì)胞移植對改善帕金森病患者運動癥狀的安全性和有效性：薈萃分析》的文章。^[8]

研究分析了符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的研究：接受干細(xì)胞治療的PD患者（人群）、不同細(xì)胞類型和不同給藥方式的干細(xì)胞（干預(yù)）、安慰劑對照（比較）、UPDRS II和III評分分期相對于基線的變化（結(jié)果）。

文獻檢索共檢索到10篇文章 (?n=120)。基于UPDRSIII評估的運動功能改善為-14.044 (95%CI: -20.761, -7.327) (?p<0.001)，而基于UPDRSII評估的日常生活能力改善為-5.661 (95%CI: -7.632, -3.689) (?p<0.001)。

鑒于上述報告，與傳統(tǒng)治療方式相比，干細(xì)胞療法具有更多優(yōu)勢，因為它可以改善藥物治療的連續(xù)性、縮短停藥時間、降低運動障礙的嚴(yán)重程度，并延緩與口服藥物相關(guān)的藥物并發(fā)癥。

2023年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2023年1月24日，韓國政府資助的NRF生物與醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃MSIP在《Movement Disorders》上發(fā)表了一篇名為《利用胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報告》的臨床研究報告。^[9]

胎兒中腦前體細(xì)胞它們是一種多能干細(xì)胞，能夠自我更新并分化成多種類型的細(xì)胞。

本次研究15名患者被分配接受三種不同劑量的細(xì)胞（4×10⁶、12×10⁶和40×10⁶細(xì)胞），并完成為期12個月的隨訪。

三組患者的旋前-旋后運動和手/臂運動能力均顯著增強（所有P<0.05）。中劑量和高劑量治療組在移植后12個月的統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分中分別有26.16%和40%的顯著改善，且所有患者均未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥或移植物引起的運動障礙。

2023年7月， 拜耳（Bayer）以及旗下BlueRock Therapeutics聯(lián)合公布其在研干細(xì)胞療法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治療帕金森病患者的1期臨床試驗積極結(jié)果。^[10]

Bemdaneprocel（BRT-DA01）是一種研究性療法，由多能干細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺能神經(jīng)元組成，可以通過手術(shù)植入帕金森病患者大腦。這些細(xì)胞在被移植后將有可能重塑被帕金森病破壞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，有望恢復(fù)患者的運動和非運動功能。

分析顯示，試驗中患者對bemdaneprocel均耐受良好。此外，對試驗次要終點的評估證明干細(xì)胞移植的可行性，并顯示細(xì)胞腦內(nèi)植入和存活達(dá)1年的證據(jù)。

2024年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進展

2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)在美國開展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗 (NCT06344026)。^[11]

ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)的研究性干細(xì)胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細(xì)胞。

研究評估了ANPD001對多達(dá)9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。

在ANPD001的1/2a期臨床試驗中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性。

接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續(xù)劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個月后，他們沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)期間也沒有人出現(xiàn)嚴(yán)重失血，即所謂的術(shù)中出血。

該試驗于4月份開始對患者進行給藥，得到了加州再生醫(yī)學(xué)研究所向阿斯彭提供的800萬美元資助。

2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊從5年前啟動了一項‘人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）’的研究成果在國際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發(fā)表。^[12]

研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者。患者被分為3個劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬、500萬和1500萬人源神經(jīng)干細(xì)胞治療。

從第3個月開始一直持續(xù)到第12個月，在所有時間點均觀察到MDS-UPDRS總分顯著改善 (p<0.001)。最顯著的改善出現(xiàn)在第6個月，平均減少了19.9分 (95%CI，9.6至30.3；p<0.001)。臨床結(jié)果指標(biāo)的改善與細(xì)胞劑量水平之間無關(guān)聯(lián)。

在安全性評估中，研究團隊未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的、有臨床意義的安全問題或嚴(yán)重不良事件，影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性得以證實。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進展

截止2024年10月15日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項目有19項，已完成的到達(dá)5項。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療帕金森病上前景廣闊，有望成為治療帕金森病的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細(xì)胞治療在帕金森病領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

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參考資料：

[1]Shroff G, Dhanda Titus J, Shroff R. A review of the emerging potential therapy for neurological disorders: human embryonic stem cell therapy. Am J Stem Cells. 2017 Apr 15;6(1):1-12. PMID: 28533935; PMCID: PMC5435646.

[2]Bagheri-Mohammadi S, Karimian M, Alani B, Verdi J, Tehrani RM, Noureddini M. Stem cell-based therapy for Parkinson’s disease with a focus on human endometrium-derived mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 2019 Feb;234(2):1326-1335. doi: 10.1002/jcp.27182. Epub 2018 Aug 26. PMID: 30146713.

[3]https://www.neurology.org/doi/abs/10.1212/WNL.92.15_supplement.P1.8-016

[4]Carstens M, Haq I, Martinez-Cerrato J, Dos-Anjos S, Bertram K, Correa D. Sustained clinical improvement of Parkinson’s disease in two patients with facially-transplanted adipose-derived stromal vascular fraction cells. J Clin Neurosci. 2020 Nov;81:47-51. doi: 10.1016/j.jocn.2020.09.001. Epub 2020 Sep 25. PMID: 33222965.

[5]Boika A, Aleinikava N, Chyzhyk V, Zafranskaya M, Nizheharodava D, Ponomarev V. Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. Surg Neurol Int. 2020 Nov 11;11:380. doi: 10.25259/SNI_233_2020. PMID: 33408914; PMCID: PMC7771400.

[6]https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mds.28582

[7]Jamali F, Aldughmi M, Khasawneh MW, Dahbour S, Salameh AA, Awidi A. A New Tool for Safety Evaluation and a Combination of Measures for Efficacy Assessment of Cotransplanting Human Allogenic Neuronal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Parkinson Disease: Protocol for an Interventional Study. JMIR Res Protoc. 2021 Oct 22;10(10):e29695. doi: 10.2196/29695. PMID: 34677138; PMCID: PMC8571682.

[8]https://www.frontiersin.org/journals/human-neuroscience/articles/10.3389/fnhum.2022.849069/full

[9]Kim J, Inbo H, Kim HS, Kim W, Jang SJ, Min K, Kim SH, Bae SH, Jeong YH, Kim B, Kim C, Schwarz SC, Schwarz J, Cho KG, Chung SS, Moon J. First Clinical Report on the Treatment of Parkinson’s Disease with Fetal Midbrain Precursor Cells. Mov Disord. 2023 Apr;38(4):589-603. doi: 10.1002/mds.29316. Epub 2023 Jan 24. PMID: 36692025.

[10]拜爾

[11]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[12]https://jnnp.bmj.com/content/95/12/1102.abstract

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