多發性硬化癥（MS）是一種免疫介導的疾病，持續損害中樞神經系統。雖然現有的治療方法可以減緩病程，但治愈方法仍然難以實現。干細胞療法作為一種有前景的方法而受到關注，因其再生和免疫調節特性提供了新的視角。

近日，國際期刊《Frontiers in Neurology》雜志，發表了一篇“Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis”的文獻綜述，綜述表明干細胞治療多發性硬化癥有助于保護大腦免受進一步損傷，且具有持久性的效果。標志著細胞療法治療進展性多發性硬化癥的研究中，邁出了重要的一步，為MS患者帶來了新的希望。

干細胞療法：治療多發性硬化癥的新時代

本文綜述了干細胞在多發性硬化癥中的應用，包括各種干細胞類型、治療潛在機制、臨床前探索、臨床研究進展、臨床應用的安全性以及局限性和挑戰，旨在為治療研究提供新的見解形式。

背景

多發性硬化癥 (MS) 是一種復雜的自身免疫性疾病，通過炎癥、脫髓鞘和神經元退化損害中樞神經系統。盡管我們對多發性硬化癥的理解取得了進步，但在遏制其進展和促進神經恢復方面仍然存在巨大的挑戰。當代治療方式主要旨在緩解癥狀和遏制疾病進展。然而，加強康復和神經恢復解決方案的必要性推動了對創新、有效療法的追求。

在最近的進展中，干細胞療法已被認為是治療多發性硬化癥的一個具有巨大潛力的前沿領域。干細胞以其固有的自我更新和多能性能力為特征，有望再生受損的神經組織、調節免疫反應以及培育有利于內源性修復機制的環境。

與傳統的治療方式不同，干細胞療法需要移植能夠分化為不同神經細胞類型的干細胞，從而促進組織再生。此外，這些細胞分泌神經營養因子，增強鄰近神經組織的存活和功能。

至關重要的是，干細胞表現出免疫調節作用，可以減輕炎癥過程，為減輕多發性硬化癥病變的進展提供了一種新方法。包括實驗室和動物模型研究在內的實證研究已經證明了造血干細胞、神經干細胞和胚胎干細胞的治療功效，表明了巨大的治療前景。初步臨床試驗證實了這些發現，為患有多發性硬化癥的個體帶來了光明的前景。

多發性硬化癥和治療現狀

MS的病因學仍不完全清楚，普遍的共識是將其發病歸因于遺傳傾向和環境觸發因素的相互作用。

MS的標志性病理包括炎癥、脫髓鞘和神經元損傷。具體來說，炎癥會導致神經組織病變形成；脫髓鞘是由于自身免疫攻擊神經纖維的髓鞘造成的；神經元損傷要么直接由長期炎癥狀態引起，要么通過繼發性病理過程引起。臨床上，多發性硬化癥表現為一系列癥狀，包括感覺缺陷、運動協調障礙、視覺障礙、疲勞和認知障礙。

國家多發性硬化癥協會和多發性硬化癥國際聯合會認可四種不同的多發性硬化癥亞型：臨床孤立綜合征 (CIS)、復發緩解型多發性硬化癥 (RRMS)、原發性進行性多發性硬化癥 (PPMS) 和繼發性進行性多發性硬化癥 (SPMS) 。鑒于癥狀學和疾病軌跡的異質性，多發性硬化癥對患者的生活質量產生深遠影響，強調了量身定制治療方法的必要性。

目前多發性硬化癥的治療方法包括藥物干預、物理治療和康復措施，所有這些都旨在減輕疾病活動性、減輕癥狀負擔和改善患者的整體健康狀況。

除了藥物干預之外，還采用包括物理治療、康復服務和針灸在內的整體治療方案來提高多發性硬化癥患者的質量。雖然這些方法的功效可能因患者而異，但實現實質性神經再生的目標仍然難以實現。總的來說，當前的治療策略可以在一定程度上緩解癥狀，但也受到各種限制和挑戰的阻礙。因此，干細胞療法等創新療法的探索代表了尋求更有效的多發性硬化癥管理解決方案的一個有前途的前沿領域。

干細胞療法的基礎

近幾十年來，隨著多種治療藥物的開發，多發性硬化癥的治療領域發生了革命性的進展，這些藥物顯著減輕了癥狀并減緩了疾病進展 。新型藥物治療的不斷創新和引入凸顯了多發性硬化癥研究的不斷發展和動態性質。盡管取得了這些顯著的進步，但對有效的神經保護和神經再生干預措施的尋求仍然緊迫。

在此背景下，干細胞療法的潛力日益受到重視。憑借其固有的多能性和分化為多種細胞類型的能力，干細胞處于神經再生醫學的先鋒地位，為解決多發性硬化癥的復雜挑戰提供了前所未有的前景。

干細胞的類型

不同的干細胞類別各自具有獨特的特性，對治療應用的貢獻不同，強調了臨床領域基于干細胞的干預措施的多樣性和多功能性。

造血干細胞（HSC）：HSC主要存在于骨髓中，具有分化成各種血細胞類型的能力，包括紅細胞、白細胞和血小板。這些細胞在維持造血系統的穩態中發揮著關鍵作用。在臨床實踐中，造血干細胞移植（HSCT）已被熟練地用于恢復或修復受損的免疫系統，從而恢復正常的免疫功能。

近年來，人們重新關注HCST在神經系統疾病治療中的免疫調節作用。通過移植健康的造血干細胞來調節免疫系統的活性，減弱炎癥反應，從而保護受損的神經組織免受免疫介導的損傷。這一新發現擴大了造血干細胞在神經病學中的適用性，為治療神經系統疾病提供了新的途徑和方法。

間充質干細胞（MSC）：間充質干細胞普遍存在于骨髓、脂肪組織和胎盤等多種生物組織中，它們具有自我更新和分化為中胚層細胞的潛力，能夠分化成各種細胞類型，包括成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。根據來源，MSC可分為骨髓源性間充質干細胞（BM-MSCs）、臍帶源性間充質干細胞（UC-MSCs）、脂肪組織源性間充質干細胞（AD-MSCs）、牙齒和口腔來源的間充質干細胞、外周血來源的間充質干細胞、肌肉來源的間充質干細胞和肺來源的間充質干細胞等。

神經干細胞（NSC）：NSC表現出多能性，能夠分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，這使它們成為神經導向治療的最佳細胞基質。NSC自然地集中在特定的神經源性生態位中：與側腦室相鄰的室下區（SVZ）和海馬齒狀回內的顆粒下區（SGZ）。NSCs利用的治療前提取決于其神經營養因子分泌和分化為功能性神經細胞和神經膠質細胞的能力，從而實現神經發生和受損CNS區域的恢復。NSC已表現出遷移到中樞神經系統發炎脫髓鞘區域并分化為少突膠質細胞的傾向，這進一步強調了它們的治療潛力。

研究已成功地從各個大腦區域分離出NSC，包括皮質、SVZ、海馬、中腦和脊髓。與此同時，多能干細胞技術的進步正在揭示從胚胎和誘導多能干細胞中衍生出NSC樣祖細胞的途徑，從而擴大了神經干預的潛在應用。

胚胎干細胞（ESC）：ESC是一類源自囊胚期胚胎內細胞團 (ICM) 的多能細胞，其特點是無限的自我更新能力和分化成不同細胞類型的能力，包括神經元、心肌細胞和肝細胞。

由于其多能性和與人類遺傳學的相容性，hESC在疾病治療方面具有巨大的潛力。特別是在神經病學領域，hESC展現出巨大的前景。它們可以在體外定向分化為神經元細胞并在移植后整合到神經組織中，促進脊髓蛋白質組修復并促進恢復過程。它們在多發性硬化癥等神經系統疾病中的應用越來越受到關注，利用它們的分化能力和神經保護特性來對抗疾病進展。

干細胞治療多發性硬化癥的潛力

分化潛力：干細胞憑借其固有的自我更新和多能分化能力，成為多發性硬化癥的有效治療方式。干細胞的一個關鍵屬性是它們能夠轉變為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，從而為神經組織恢復和細胞修復提供了可行的策略。值得注意的是，大多數NSC分化為星形膠質細胞和神經元，而一小部分分化為少突膠質細胞，其投影交織在一起形成神經網絡。干細胞的神經分化潛力為改善神經系統疾病提供了廣闊的前景。

分泌：干細胞通過分泌生長因子和生物活性分子表現出神經保護功效，這有助于減輕炎癥反應、減少神經元細胞的氧化應激以及建立有利于神經組織保存的環境。

研究表明，神經干細胞可以分泌神經生長因子、腦源性神經營養因子、膠質細胞源性神經營養因子等神經營養因子。這些因素支持受損脊髓中的軸突生長和血管生成，從而促進脊髓損傷的修復。值得注意的是，細胞外囊泡（EV）是干細胞分泌的重要介質。EV通過旁分泌機制傳遞各種生物活性因子，通過調節各種組織的細胞凋亡、炎癥、增殖和血管生成等過程，在組織再生中發揮關鍵作用。鑒于這一有希望的證據，利用基于干細胞分泌組的療法治療神經系統疾病代表了一種創新策略。

免疫調節：干細胞的免疫調節特性是使其成為有吸引力的細胞治療工具的關鍵因素之一。干細胞可以通過釋放抗炎因子和各種免疫調節因子、調節免疫細胞的活性和數量等機制發揮免疫調節功能。研究表明，源自BM-MSC的細胞外囊泡導致M2相關細胞因子（如IL-10和TGF-β）水平顯著增加，而M1相關TNF-α和IL-12水平顯著降低。這種調節使小膠質細胞極化，以減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 大鼠模型中樞神經系統的炎癥和脫髓鞘。這些發現證實了干細胞對疾病進展的治療作用，這與其免疫調節功能有關。

干細胞的治療潛力不僅僅基于單一作用，而且往往涉及多方面的治療效果。通過結合神經分化、分泌和免疫調節等機制，干細胞療法為多發性硬化癥的綜合治療方法提供了可能性（圖1）。盡管面臨持續的挑戰和必要的進步，干細胞療法的創新性質使其成為未來治療多發性硬化癥的有希望的候選者。

該示意圖簡潔地概述了干細胞在多發性硬化癥中的治療潛力。它涵蓋了各類干細胞的主要來源以及干細胞在多發性硬化癥治療中發揮治療作用的三大機制，包括分化為各種神經細胞、分泌營養因子和免疫調節。該示意圖強調干細胞療法代表了治療多發性硬化癥的一種有前途的治療策略。

干細胞在治療多發性硬化癥中的應用

盡管有許多藥物可用于治療多發性硬化癥，但它們主要側重于阻止疾病進展和改善癥狀，但未能提供治愈性解決方案。在多發性硬化癥治療模式中，實現髓鞘再生和神經元再生的障礙仍然很大。然而，干細胞療法最近作為一種有前途的創新方法出現，引起了醫學界的極大興趣。

造血干細胞在多發性硬化癥中的應用

造血干細胞治療多發性硬化癥的機制

造血干細胞因其在治療多發性硬化癥方面的潛力而日益得到認可，但對其治療影響的精確免疫途徑尚未完全了解。目前，提出了兩個主要假設來解釋其功效。

第一個也是更廣泛接受的假設表明，造血干細胞移植在多發性硬化癥治療中的成功源于其“重置”免疫系統的能力。通過引入健康的造血干細胞，造血干細胞移植消除功能失調的免疫細胞，為新免疫系統的形成鋪平道路。

對HSCT治療效果的另一種解釋可能涉及預處理方案中T細胞的長期消耗，導致持續的免疫靜止，從而消除顯著的自身免疫活性。然而，由于T細胞嚴重耗竭，HSCT引起的感染發生率和移植物抗宿主病 (GvHD) 的風險增加。已經提出了各種預處理方案，包括CliniMACs系統和供體淋巴細胞輸注 (DLI)，以預防感染和 GvHD 的發生。

在過去二十年中，HSC作為自身免疫性疾病的主要免疫調節療法而受到重視。具體來說，造血干細胞移植（aHSCT）與免疫消融療法相結合已被嚴格探索用于治療侵襲性和難治性多發性硬化癥。有報道稱，接受造血干細胞移植治療血液癌癥的患者自身免疫性疾病的癥狀得到顯著改善。這表明HSCT在MS中的可行性，可能會帶來臨床益處。但這些結果還需要進一步的研究來證實HSCT治療MS的確切療效，從而為MS治療提供新的方向。

法薩斯等人在1997年首創了這種方法，將外周血干細胞移植應用于進展型多發性硬化癥患者。移植后，整個隊列中的CD4+細胞計數顯著減少，而CD8+細胞在3個月時增加約50%，此后逐漸減少，但仍高于基線CD4+水平。通過斯克里普斯神經學評定量表（SNRS）評估的神經功能有所改善，這表明外周血HSCT相對安全并且不會加劇疾病。這一發現標志著HSC治療MS的初步臨床研究的開始，為后續更深入、更廣泛的研究提供了方向。

最近的研究嚴格評估了造血干細胞移植在507名MS患者中的療效。這項綜合性單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性aHSCT治療，報告的5年生存率高達98.8%。

另一項研究比較了一組活躍SPMS患者中aHSCT接受者和接受標準DMT的患者之間的長期殘疾進展。這項研究涉及79名接受aHSCT的個體，并于1975年接受DMT，例如干擾素-β、硫唑嘌呤等。

結果表明，aHSCT接受者首次確認殘疾進展的時間顯著延遲，這表明與傳統免疫療法相比，aHSCT可能會減緩殘疾進展并提高活動性SPMS患者功能改善的可能性。這些研究凸顯了HSCT治療MS的療效及其相對于其他治療方式的優勢，為HSC在MS實踐中的臨床應用提供了有力的證據。

造血干細胞治療多發性硬化癥的臨床安全性

目前關于HSCT安全性的研究承認其治療成功，但也強調了固有風險，包括感染和造血功能抑制。最初的不良反應通常包括發燒和病毒感染，更多的延遲風險可能包括自身免疫性甲狀腺炎。西爾弗伯格等人。對174名接受aHSCT的RRMS患者進行回顧性分析，發現在149名基線殘疾患者中，54%出現改善，37%保持穩定。此外，發熱性中性粒細胞減少癥是最常見的不良事件，沒有與治療相關的死亡報告。

間充質干細胞在多發性硬化癥中的應用

間充質干細胞療法的使用是再生醫學快速發展的分支之一。獲得MSC的簡單性及其低免疫原性和免疫調節能力意味著它們可以移植到自體和同種異體系統中。利用間充質干細胞進行干細胞治療在治療多發性硬化癥方面顯示出廣闊的前景。

間充質干細胞治療多發性硬化癥的機制

盡管MSC帶來的治療益處的確切機制仍有待完全闡明，但MSC由于其神經再生、神經保護和免疫調節特性而表現出潛在的治療功效。

間充質干細胞治療多發性硬化癥的臨床證據

在一項開創性的臨床研究中，對10名PMS患者進行了鞘內注射自體MSC治療，監測期為13至26個月。自體MSC治療使臨床癥狀略有改善。小規模研究為單劑量間充質干細胞治療的安全性和潛在功效提供了支持數據。

博納布等人據報道，25名患者中有15名獲得了良好的臨床或MRI結果，表明間充質干細胞治療對于對標準治療無反應的多發性硬化癥患者來說是一種可行的選擇。

國際間充質干細胞移植研究組 (IMSCTSG) 啟動了一項I/II期試驗，以評估自體MSC治療多發性硬化癥患者的療效。參與者被分為兩組，一組接受自體骨髓間充質干細胞靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。

該試驗表明，接受間充質干細胞治療的多發性硬化癥患者在治療六個月內，新病灶數量減少，病灶體積顯著減小。神經絲輕鏈 (NF-L) 和趨化因子受體CXCL13是評估MS的重要生物標志物。

卡魯西斯等人。進行了一項雙盲隨機II期臨床試驗，以評估MSC治療后進展性多發性硬化癥患者腦脊液中神經絲輕鏈 (NF-L) 和CXCL13的水平。結果顯示，間充質干細胞移植后6個月，患者腦脊液中NF-L和CXCL13水平下降。NF-L水平的降低顯著，但CXCL13水平的降低并未達到統計學顯著性。因此，間充質干細胞移植可能對多發性硬化癥患者具有神經保護作用。

間充質干細胞治療多發性硬化癥的研究包括自體和同種異體來源。

在多發性硬化癥臨床試驗中，偏愛從胎盤、羊膜上皮細胞、臍帶、臍帶基質和沃頓膠等胎兒組織中采集的同種異體間充質干細胞。一項涉及反復靜脈輸注UC-MSC的II期試驗報告稱，多發性硬化癥患者的臨床癥狀和復發頻率有所減少，血清分析表明免疫反應從Th1（促炎）轉向Th2（抗炎）。

此外，一項針對SPMS患者的I/II期聯合研究觀察到，UC-MSC治療后復發率和/或病變強度有所下降，臨床評分也有所改善。這些發現強調了進一步探索不同來源的間充質干細胞治療多發性硬化癥的治療潛力的重要性。

間充質干細胞治療多發性硬化癥的臨床安全性

關于治療安全性，早期研究證實了間充質干細胞移植在多發性硬化癥患者中的總體安全性，臨床數據顯示不良反應最小。然而，一些報告強調了潛在的輕微副作用，包括發燒和頭痛。一項多中心安慰劑對照研究證實，靜脈注射MSC不會影響病變數量。

最近的一項薈萃分析回顧了MSC給藥后各種疾病人群中的不良事件，表明該療法是安全的，并且僅與輕度不良反應密切相關，例如短期發熱、給藥部位的局部不良事件、便秘、疲勞和失眠。

神經干細胞在多發性硬化癥中的應用

神經干細胞治療多發性硬化癥的機制

NSC的有益作用歸因于多種機制，例如細胞替代、免疫調節、通過營養因子支持內源性修復以及增強祖細胞分化。NSC具有分化成關鍵神經細胞類型的能力，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。在EAE模型中，已知NSC會被激活并遷移到中樞神經系統內的炎癥和脫髓鞘區域，在那里它們可以分化為少突膠質細胞，從而提供治療前景。

一些研究表明NSC表現出局部和全身的免疫調節作用，導致血管周圍細胞浸潤減少、CD3+細胞計數降低以及ICAM-1和LFA-1表達減少。此外，大腦和脊髓中Treg胞數量的增加，凸顯了NSC治療潛力的另一個方面。值得注意的是，靜脈NSC移植已被證明可以減少脊髓內CD3+T細胞和Mac3+巨噬細胞的存在，表明具有直接的免疫調節作用。

不同的研究表明，神經干細胞可以通過產生神經營養因子，如NGF、血管內皮生長因子（VEGF）、神經營養蛋白-3（NT3）和胰島素樣生長來調節中樞神經系統的發育和功能。因子 (IGF)-1。神經干細胞的“分泌組”及其與神經退行性疾病動物模型疾病改善的相關性最近引起了廣泛關注。

神經干細胞的臨床證據和安全性

神經干細胞治療多發性硬化癥的臨床研究尚未達到廣泛熱衷的階段。

一個研究小組進行了一項I期臨床試驗，其特點是以非隨機、開放標簽形式單劑量給藥，涉及胎兒神經干/前體細胞的移植。這些細胞源自流產胎兒的腦組織，被移植到進行性多發性硬化癥患者的脊髓中。該試驗報告了參與者疾病生物標志物的積極變化，沒有任何與治療相關的副作用。手術后三個月，在患者的腦脊液中觀察到神經營養因子和抗炎劑顯著增加，表明移植的干細胞具有潛在的神經保護作用。

這些令人信服的結果證實了NSC在治療多發性硬化癥方面的持續安全性和治療潛力。

胚胎干細胞在多發性硬化癥中的應用

胚胎干細胞治療多發性硬化癥的機制和臨床前證據

由于hESCs研究的倫理問題，hESCs移植在自身免疫性疾病中的應用仍然是一個爭論的話題。雖然ESC療法在MS中發揮作用的具體機制仍有待充分闡明，但已經提出了一些假設。其中包括hESC分化為神經細胞類型，如神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，以及它們在減少細胞凋亡、調節神經營養因子釋放和減輕炎癥反應中的作用。

在EAE靈長類動物模型中，鞘內輸送源自hESC的髓外間充質干細胞 (EMSC) 顯著改善了臨床結果，減少了腦病理，并防止神經元脫髓鞘。相比之下，對照組表現出MRI檢測到的腦部病變逐漸擴大。EMSC表現出分化為中樞神經系統神經細胞類型的能力，同時與神經元標記物、神經營養因子和髓鞘形成過程相關的基因表達增加。這些結果表明，直接鞘內施用EMSC可以減緩疾病進展，強調了胚胎干細胞療法的臨床應用潛力。

胚胎干細胞治療多發性硬化癥的臨床證據

其中一個病例是一位接受hESC移植的34歲女性多發性硬化癥患者，隨后的彌散張量成像顯示雙側腦室附近和右枕葉白質附近的病灶尺寸邊緣縮小。在另一項研究中，通過擴散張量成像和單光子發射計算機斷層掃描評估，兩名同時診斷為MS和萊姆病 (LD) 的患者在hESC治療后表現出功能能力、耐力、認知功能和肌肉力量的顯著改善。這些結果表明hESC治療對于MS和LD患者的有效性和安全性。

然而，目前的證據仍然有限，強調需要進行全面的臨床試驗來確認 hESC 治療多發性硬化癥的長期療效和安全性。該領域的研究繼續面臨各種技術和倫理挑戰，包括與胚胎干細胞來源和控制其分化相關的問題。

結論

總之，多發性硬化癥（MS）的傳統療法受到副作用和不同療效的限制，與旨在神經再生、神經保護和免疫調節的干細胞療法的總體前景形成鮮明對比。各種類型的干細胞，包括HSC、MSC、NSC、ESC，已在臨床前和臨床研究中證明了對MS的顯著治療潛力。與此同時，干細胞治療多發性硬化癥的有效性和安全性的探索也在逐步推進。

盡管這些干細胞在多發性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰，包括神經誘導分化的調節、免疫排斥和倫理監督。

未來的研究不僅需要完善這些領域，還需要探索聯合療法以提高治療效果。未來干細胞療法的發展可能會顯著改變多發性硬化癥治療的格局。前進的道路需要平衡的合作努力，將有希望的臨床前發現轉化為安全、有效的臨床應用，為多發性硬化癥患者帶來新的希望。

參考資料：Wu L, Lu J, Lan T, Zhang D, Xu H, Kang Z, Peng F and Wang J (2024) Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurol. 15:1389697. doi: 10.3389/fneur.2024.1389697

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