帕金森病 (PD) 是由多巴胺水平下降引起的，多巴胺是大腦中產(chǎn)生的一種化學物質(zhì)，負責維持平穩(wěn)運動和運動控制，并影響記憶、愉悅感和動機。

在帕金森病中，多巴胺生成細胞的逐漸喪失會導致帕金森病患者出現(xiàn)一系列運動和非運動癥狀，顯著影響個人的生活質(zhì)量、人際關系和執(zhí)行某些功能的能力。當一個人得到正式的帕金森病診斷時，估計他們已經(jīng)失去了大約一半的多巴胺神經(jīng)元。

目前治療帕金森病的藥物通常包括對癥治療，重點是通過給予人工形式的多巴胺（例如左旋多巴）來減輕運動癥狀（例如震顫）。然而，目前缺乏專注于阻止帕金森疾病進展和解決疾病緩解治療的方法。最近，利用干細胞的治療方法因其創(chuàng)新和有前景的方法而受到關注，這些方法可以替代和恢復帕金森病患者大腦中逐漸喪失的多巴胺神經(jīng)元。

干細胞治療帕金森病的早期臨床試驗

什么是干細胞？

干細胞可以被認為是我們器官的通用細胞或構建塊。它們是分支并成為所有其他細胞（包括大腦、皮膚和肌肉細胞）的細胞。最近，研究人員開始關注干細胞，作為替代受損或丟失的多巴胺產(chǎn)生細胞的潛在方法。

干細胞有不同的來源，包括：成體干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞 (iPSC)。成體干細胞遍布全身，它們不斷地替代丟失或受損的細胞。據(jù)估計，我們的成體干細胞每天會再生并替換體內(nèi)3300億個細胞（約占體內(nèi)所有細胞的1%）¹。然而，成體干細胞受到限制，只能替換它們通常居住的器官中的細胞類型，而我們大腦中的干細胞的活性不足以替換帕金森病中受損的細胞。

另一方面，胚胎干細胞（ESC）可以在整個人體（包括腦細胞）中產(chǎn)生任何細胞類型，這使得它們成為治療研究的有趣工具。用于研究的ESC來自體外受精 (IVF) 程序中未使用的胚胎組織（通常會被破壞）。在將這些細胞用于研究之前，必須滿足道德考慮和廣泛的政府法規(guī)，以確保適當?shù)陌踩院偷赖虏少?sup>2。

誘導多能干細胞 (iPSC)是在實驗室中通過從人體組織中提取常用細胞（例如皮膚細胞）并將其轉回干細胞狀態(tài)而產(chǎn)生的干細胞。然后，這些iPSC可用于生成任何細胞類型（例如產(chǎn)生多巴胺的細胞）并移植回體內(nèi)。由于有可能使用患者自身的細胞來生成iPSC，因此移植細胞的排斥風險可能較小。

帕金森氏癥的干細胞療法

多年來，研究人員一直致力于設計一種有效的帕金森氏癥干細胞療法，其基礎是他們有可能創(chuàng)造出新的、功能性的多巴胺產(chǎn)生細胞來替代帕金森氏癥中丟失或受損的細胞³。

加拿大帕金森病繼續(xù)資助所有治療領域的突破性研究，包括干細胞，例如由拉瓦爾大學Tiago Cardoso 博士領導的一個項目，他致力于干細胞基因工程，以改善移植細胞的細胞存活和回路形成⁴。

一些研究小組已經(jīng)開發(fā)出在實驗室中使用胚胎干細胞產(chǎn)生多巴胺前體細胞的療法，這些細胞將安全地植入并以與帕金森病大腦中最初丟失的多巴胺產(chǎn)生細胞相同的方式發(fā)揮作用。

由于ESC在實驗室中具有自我更新和分裂的能力，因此它們成為用于治療目的的干細胞的有前途的來源，因為每個接受治療的患者都需要數(shù)百萬個移植細胞。這種方法可以大規(guī)模生產(chǎn)多巴胺產(chǎn)生細胞，這些細胞可以在動物模型中進行測試，以確保細胞在用于人體臨床試驗之前是安全的³。

其他幾個小組已經(jīng)采取了一種方法，從健康的成人供體細胞（同種異體）或個人自己的皮膚細胞（自體）開始。這些基于iPSC的方法還會產(chǎn)生多巴胺前體細胞，這些細胞將被移植到帕金森病患者的大腦中。然而，由于使用患者特異性iPSC的個性化性質(zhì)，該過程可能更加費力、耗時且昂貴，一些估計治療一名患者的費用為800,000美元 ^{3, 5}。

任何細胞移植療法的兩個主要風險是：

• 1）仍然保留干細胞樣特征的細胞形成腫瘤的可能性，以及
• 2）移植細胞的排斥。

因此，在將任何細胞移植到患者體內(nèi)之前，研究人員在實驗室中實施嚴格的方法，以確保用于移植的細胞是純多巴胺前體細胞群。為了防止移植細胞的排斥，許多團體都使用免疫抑制藥物至少12個月³。有趣的是，使用患者自身細胞作為起始材料的移植不需要使用這些免疫抑制藥物，哈佛大學對一名帕金森病患者的臨床研究成功證明了這^{一點 6}。

早期臨床試驗結果顯示出希望

BlueRock Therapeutics最近公布了一項I期臨床試驗的結果，其中加拿大和美國的12名帕金森病患者接受了低劑量（180萬個細胞）或高劑量（540萬個細胞）干細胞的手術移植衍生療法稱為bemdaneprocel。對這些患者進行了一年的隨訪，以評估整體安全性、耐受性和運動癥狀的改善。這些患者將繼續(xù)接受一年的隨訪。

重要的是，在一年的隨訪期間，據(jù)報道沒有患者出現(xiàn)任何與治療相關的嚴重不良事件。成像掃描（用于可視化和評估多巴胺活性）還顯示，移植的多巴胺細胞存活并成功植入患者的大腦中。這意味著該臨床試驗實現(xiàn)了其主要目標，即顯示帕金森病患者治療的安全性和耐受性⁷。

還評估了患者運動癥狀的改善情況，低劑量組和高劑量組均有所改善，處于“ON”狀態(tài)的時間更長（癥狀得到良好控制），而處于“OFF”狀態(tài)的時間更少（癥狀惡化）。接受較高劑量的患者在臨床監(jiān)測量表上表現(xiàn)出最大的改善。

STEM-PD小組也已在瑞典開始了1/2期臨床試驗。他們計劃對8名中晚期帕金森病患者進行細胞移植手術。首先，將給4名患者注射低劑量（700 萬個細胞），并監(jiān)測6-10個月的安全性，然后再對第二組4名高劑量患者（1420萬個細胞）進行注射。患者將被隨訪12個月，以評估兩種劑量的安全性和耐受性，評估將持續(xù) 3年，以全面評估這種治療在減少臨床運動癥狀（例如處于“關閉”狀態(tài)的時間）方面的有效性^{8- 9}。

位于日本京都的CiRA小組也已開始1/2期臨床試驗，目標是在7名帕金森病患者中測試其基于iPSC的干細胞療法。他們計劃對每位患者進行兩年的隨訪，以評估安全性和耐受性。這項研究的結果預計將于2024年10 月11日發(fā)布。

最后，Aspen Neuroscience最近獲得FDA批準，可以進行一種治療方法的臨床試驗，該治療方法將從帕金森病患者的皮膚細胞中提取iPSC，然后培養(yǎng)數(shù)百萬個產(chǎn)生多巴胺的細胞，用于移植回患者自己的大腦中。迄今為止，該公司尚未公布有關接受給藥的患者人數(shù)或公布即將進行的試驗結果的時間的任何詳細信息¹²。

工作小組	干細胞來源	臨床階段	臨床試驗 ID#	患者數(shù)量
BlueRock Therapeutics	ESC	完成Ph1	NCT04802733	12
STEM-PD	ESC	開始第一階段	NCT056354409	8
CiRA (Center for iPS Cell Research and Application)	iPSC–同種異體	第1/2階段 – 2024年得出結果	UMIN000033564	7
Aspen Neuroscience	iPSC-自體	招募第一階段	尚未分配	尚未披露

值得注意的是，干細胞治療帕金森病方法仍處于試驗階段，加拿大衛(wèi)生部或FDA尚未批準在帕金森病中廣泛使用。建議帕金森氏癥患者對任何銷售與已批準的臨床試驗無關的細胞移植產(chǎn)品或帕金森氏癥手術的團體保持警惕，并與他們的醫(yī)療團隊進一步討論這些治療方法。

看到多巴胺細胞替代療法領域的進展令人鼓舞，我們期待未來看到這些小組更先進的2期和3期結果。這些更大規(guī)模的臨床試驗對于為任何潛在治療方法的安全性和有效性提供進一步的證據(jù)至關重要。

參考資料：

1. Our Bodies Replace Billions of Cells Every Day – Scientific American
2. Stem Cells: What’s the latest?. We discuss the latest research… | by Rachel Lesbirel | Parkinson’s UK | Medium
3. Cha, Y. et al., (2023). Current Status and Future Perspectives on Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease. J Mov Disor. 16(1):22-41 – link to paper
4. Modifying stem cells to treat Parkinson’s – Parkinson Canada
5. Doss and Sachinidis. (2019). Current Challenges of iPSC-Based Disease Modeling and Therapeutic Implications. Cells. 8(5); 403 – link to paper
6. Schweitzer, J.S., et al., (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. New Eng. J. Med. 382: 1926-1932 – link to paper
7. BlueRock’s Phase I study with bemdaneprocel in patients with Parkinson’s disease meets primary endpoint – BlueRock Therapeutics LP (bluerocktx.com)
8. Kirkeby, A. et al., (2023). Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of Parkinson’s disease, STEM-PD. Cell Stem Cell. 30(10): P1299-1314. – link to paper
9. The STEM-PD Clinical Trial
10. The Bluerockers have started – Cure Parkinson’s (cureparkinsons.org.uk)
11. CiRA Annual Report 2022 (kyoto-u.ac.jp)
12. Aspen Neuroscience

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