近日，生物分子科學(xué)雜志刊發(fā)一篇“干細(xì)胞治療卵巢早衰不孕患者的現(xiàn)狀及未來展望”的文獻(xiàn)綜述，綜述表明干細(xì)胞具有未分化的性質(zhì)、自我更新能力和分化成各種細(xì)胞類型的潛力，已成為治療POI的有希望的途徑。

干細(xì)胞療法治療卵巢早衰不孕患者的現(xiàn)狀與前景

干細(xì)胞療法有可能逆轉(zhuǎn)卵巢內(nèi)分泌功能的減弱并恢復(fù)生育能力。除了直接POI治療之外，干細(xì)胞在卵巢組織冷凍保存和組織工程等補(bǔ)充應(yīng)用中也顯示出前景。

什么是卵巢早衰：卵巢早衰（POI），也稱為原發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰（POF）或過早絕經(jīng)，是指40歲之前部分或全部喪失正常卵巢功能。雖然“卵巢早衰”和“過早絕經(jīng)”歷來與“卵巢早衰”互換使用，但由于卵巢功能受損在不同時期內(nèi)可能持續(xù)存在，后一個術(shù)語現(xiàn)在更受歡迎。此外，“失敗”或“更年期”可能傳達(dá)負(fù)面含義。此外，“原發(fā)性卵巢功能不全”與“早發(fā)性卵巢功能不全”同義。

定義POI的三聯(lián)征包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、血清促性腺激素水平升高和血清雌激素水平降低。傳統(tǒng)上，當(dāng)40歲以下女性月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)持續(xù)超過4個月，并且至少兩次連續(xù)檢測的卵泡刺激素 (FSH) 血清水平每隔4周超過25mIU/mL時，即可診斷POI。自然絕經(jīng)前的雌激素缺乏會導(dǎo)致令人痛苦的癥狀，如潮熱、盜汗、睡眠中斷、陰道干燥、焦慮和抑郁。此外，它還與骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病（CVD）以及在某種程度上神經(jīng)退行性衰老的風(fēng)險增加相關(guān)。

不孕癥通常伴有POI，這是由于卵泡過早破壞和卵巢卵泡過早耗盡造成的。大約1%的育齡婦女受到影響，只有5-10%在POI診斷后自然受孕并分娩。目前，卵母細(xì)胞捐贈或收養(yǎng)被認(rèn)為是最有效的選擇；然而，患有POI的人強(qiáng)烈渴望遺傳后代。傳統(tǒng)的不孕不育治療效果有限，誘導(dǎo)排卵的總體妊娠率為6.3%，而促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a) 抑制與安慰劑相比的對照研究顯示，妊娠率沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

最近，干細(xì)胞（SC）療法在脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥、心臟病和糖尿病方面取得了巨大成功，有望恢復(fù)POI患者減少的卵巢儲備功能。干細(xì)胞的再生潛力歸因于其自我更新能力和多能性，使它們成為一種引人注目的治療選擇。這篇綜述簡要概述了當(dāng)前POI診斷、評估和治療的方法。

卵巢早衰的病因和原因

POI臨床環(huán)境中的染色體和遺傳因素：傳統(tǒng)上，超過70%的POI病例被認(rèn)為是特發(fā)性的。然而，全基因組測序的最新進(jìn)展表明，這些病例中至少30%源于遺傳原因 。因此，在仔細(xì)評估致病因素后，通過排除即可診斷特發(fā)性POI。

• 性染色體異常
• 常染色體異常
• 自身免疫性卵巢損傷
• 傳染性原因
• 醫(yī)源性原因
• 生活方式因素
• 環(huán)境原因
• 人乳頭瘤病毒 (HPV) 疫苗接種
• 2019年冠狀病毒病 (COVID-19) 感染和疫苗接種

POI的臨床表現(xiàn)

POI患者可能會出現(xiàn)與自然絕經(jīng)期間相似的癥狀。月經(jīng)不調(diào)和不孕癥通常在POI診斷前幾年發(fā)生。此外，POI可引起長期后遺癥，需要醫(yī)生充分詢問癥狀，以避免誤診并確保最佳治療。

• 月經(jīng)不調(diào)
• 血管舒縮癥狀和其他雌激素缺乏癥狀
• 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
• 心血管疾病
• 骨礦物質(zhì)密度 (BMD)
• POI患者的不孕和懷孕

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POI的常規(guī)治療方法

POI的治療包括緩解癥狀、激素替代療法、心理支持以及避孕和生育咨詢。治療計劃是根據(jù)POI的病因、癥狀的嚴(yán)重程度、家族遺傳、基因異常和基礎(chǔ)疾病來確定的。

卵巢早衰目前的干細(xì)胞療法

干細(xì)胞（SC）是源自胚胎或成體組織的未分化或部分分化的細(xì)胞；它們具有獨(dú)特的自我更新和分化成各種細(xì)胞類型的能力。它們大致分為胚胎SC（ESC）、成人SC（ASC）和誘導(dǎo)多能SC（iPSC）。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是ASC的一個特定亞群，起源于多種組織，如骨髓 (BM)、脂肪組織 (AT)、經(jīng)血、臍帶 (UC)、羊水、羊膜、胎盤和子宮內(nèi)膜。SC的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，稱為干細(xì)胞療法 (SCT)，利用其固有特性來恢復(fù)受損器官的功能。具體來說，SCT有望促進(jìn)POI患者卵巢功能和卵母細(xì)胞的再生。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制

SC通過參與多種機(jī)制在POI中發(fā)揮著至關(guān)重要的治療作用（圖1）。一個重要的機(jī)制是歸巢，這是循環(huán)或外在SC導(dǎo)航到其預(yù)期目的地的生理過程。例如，在骨髓中檢測到靜脈注射的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢過程尚不完全清楚，但有望減少成功移植所需的細(xì)胞數(shù)量。

歸巢是干細(xì)胞導(dǎo)航至其預(yù)定目的地的重要過程，這是干細(xì)胞成功和高效移植的關(guān)鍵方面。干細(xì)胞分化成各種細(xì)胞類型，例如卵母細(xì)胞或雌性和雄性生殖系細(xì)胞，可以改變不孕癥的治療方法。在干細(xì)胞治療中，旁分泌作用對于影響血管生成、細(xì)胞凋亡、疤痕纖維化和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。外泌體是一種大小為30至160nm的囊泡，源自干細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。替換鄰近卵母細(xì)胞中受損的線粒體有可能提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。

在再生醫(yī)學(xué)中，旁分泌作用被認(rèn)為是干細(xì)胞最關(guān)鍵的機(jī)制。旁分泌作用涉及多種細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)新生血管形成、抗炎、抗凋亡、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)。在POI的背景下，已經(jīng)觀察到來自SC的條件培養(yǎng)基可以保護(hù)卵巢免受年齡相關(guān)的損傷，這強(qiáng)調(diào)了旁分泌機(jī)制在改善卵巢功能中的關(guān)鍵作用。具體來說，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞上調(diào)肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子的釋放2 (FGF2)、粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)、白細(xì)胞介素 (IL)-8、IL-10、IL-11和IL-15，同時減少腫瘤壞死因子-α (TNFα) 和IL-6。

此外，干細(xì)胞移植的治療功能部分源自外泌體，外泌體是附著在細(xì)胞膜上的30-160nm大小的囊泡。外泌體，尤其是源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體，對于傷口愈合和修復(fù)的治療潛力目前正在研究中。這些囊泡通過細(xì)胞內(nèi)化、配體-受體相互作用和脂膜融合來調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊，激活參與傷口愈合的信號級聯(lián)。研究表明，MSC衍生的外泌體可激活蛋白激酶 B (AKT)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3 (STAT3)以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (ERK)，同時增加生長因子的水平，例如如HGF、IGF1、神經(jīng)生長因子 (NGF) 和基質(zhì)源性生長因子-1 (SDF1) 。鑒于無細(xì)胞外泌體療法具有減輕免疫排斥、血管阻塞風(fēng)險和腫瘤突變風(fēng)險的潛力，它比傳統(tǒng)干細(xì)胞療法具有更好的臨床價值。使用SC作為外泌體的來源是再生醫(yī)學(xué)的另一個有前途的途徑。

然而，SC分化對POI患者的影響尚未確定。目前尚不清楚MSC或卵巢SC (OSC) 是否可以分化為卵母細(xì)胞。然而，動物研究已證明間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為顆粒細(xì)胞，表明其具有恢復(fù)嚙齒類動物卵巢內(nèi)分泌功能和卵泡發(fā)生的潛力。卵巢衰老和線粒體功能障礙之間眾所周知的關(guān)聯(lián)涉及POI女性卵母細(xì)胞中線粒體DNA (mtDNA) 含量與健康女性相比顯著降低。使用抗氧化劑來解決POI患者線粒體損傷的傳統(tǒng)方法效果有限。SCT是一種通過隧道納米管將線粒體運(yùn)輸?shù)洁徑?xì)胞來提高卵母細(xì)胞質(zhì)量的創(chuàng)新方法。

治療卵巢早衰的干細(xì)胞類型都有哪些？

胚胎干細(xì)胞 (ESC)：ESC源自囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，囊胚是人類胚胎受精后3-6天、子宮植入前的一個發(fā)育階段。人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）可以從不孕夫婦的多余人類IVF胚胎中獲得（圖2）。與其他SC類型相比，ESC具有多種優(yōu)勢。

(1)人類多能干細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，表現(xiàn)出多能性，可以分化成其他細(xì)胞類型，包括外胚層、中胚層和內(nèi)胚層。為了從體細(xì)胞重編程誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，使用了OSKM因子。

(2)間充質(zhì)干細(xì)胞來源于中胚層。它們表現(xiàn)出多能性、體外自我更新能力和分化為間充質(zhì)譜系的潛力。

首先，hESC是源自人類胚胎的正常細(xì)胞，而iPSC是由成體細(xì)胞產(chǎn)生的。因此，hESC被認(rèn)為是遺傳穩(wěn)定的。此外，ESC表現(xiàn)出近乎無限的多能性，允許無限的細(xì)胞分裂。它們在分化過程中保持正常的核型，并且可以分化成所有三個胚層（外胚層、內(nèi)胚層和中胚層）。最后，與iPSC相比， hESC誘導(dǎo)免疫原性反應(yīng)和惡性變化的可能性較小。由于這些特性，胚胎干細(xì)胞被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)中有前途的來源。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）由Yamanaka和 Takahashi于2006年首次提出。他們使用四種轉(zhuǎn)錄因子Oct4、klf4、sox2和c-myc（統(tǒng)稱為OSKM ）成功從小鼠成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)PSC （圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSC的特點(diǎn)是粘附在塑料表面和成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，存在于各種來源中，例如骨髓、AT、外周血、經(jīng)血、子宮內(nèi)膜、心臟和肌肉。MSC的圍產(chǎn)期來源包括胎盤、UC、臍帶血、沃頓膠和胎盤或羊膜。成體組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通常需要侵入性細(xì)胞采集。然而，這些細(xì)胞在自體免疫方面具有優(yōu)勢。與此同時，圍產(chǎn)期來源的間充質(zhì)干細(xì)胞幾乎不會引起倫理問題，因為它們的來源通常被認(rèn)為是廢物，注定要被丟棄。

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC)
• 經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞 (MenSC)
• 脂肪組織干細(xì)胞 (ADSC)
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)
• 羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞 (AMSC)
• 胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞 (PMSC)

表1：總結(jié)了當(dāng)前和正在進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰患者的干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞類型	物種	機(jī)制	給藥途徑	結(jié)果	參考
胚胎干細(xì)胞	鼠類	旁分泌作用 提高卵巢細(xì)胞存活率	卵巢內(nèi)	與 BMSC 類似的結(jié)果 恢復(fù)激素分泌、卵巢細(xì)胞存活率和生殖功能 產(chǎn)生后代	[ 84 ]
多能干細(xì)胞	鼠類	miR-17-3p誘導(dǎo) iPSC向OSE樣細(xì)胞分化	卵巢內(nèi)	細(xì)胞角蛋白 7 和 ERβ 蛋白表達(dá)增加 卵巢組織中纖連蛋白和波形蛋白水平下調(diào) 卵巢重量和血漿 E2 水平增加	[ 92 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	馬雷	MSC 缺乏持久性 基因表達(dá)改變	卵巢內(nèi)	卵泡計數(shù)和血清 AMH 水平?jīng)]有變化老年母馬 的卵母細(xì)胞回收率、卵母細(xì)胞成熟率和囊胚率沒有變化	[ 134 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	人類	MSC分泌組對GC的影響	卵巢內(nèi) （腹腔鏡）	接受治療的卵巢體積增加 50% E2 增加 150% 月經(jīng)恢復(fù) 更年期癥狀顯著改善	[ 99 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	人類	卵母細(xì)胞和 GC 的再生 重建激素或細(xì)胞因子譜	卵巢內(nèi) （腹腔鏡）	AMH 水平升高（0.4 ng/mL 至 0.9 ng/mL） 第 3 天 3 個卵母細(xì)胞，1 個 A 級致密胚胎2.7 kg核型正常的 女嬰（38 周出生，C/秒）	[ 104 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	自分泌/旁分泌機(jī)制 局部 環(huán)境（生態(tài)位）	卵巢動脈動脈插管術(shù)	81.3% 的參與者 5 次妊娠（其中 2 例在 ET 后，3 例自然受孕）的卵巢功能和 AFC 得到改善	[ 105 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	旁分泌作用 改變基因表達(dá) 促進(jìn)血管生成	靜脈	排卵前卵泡、 中期 II 卵母細(xì)胞、血清 E2、卵巢血管化和自然妊娠數(shù)量 增加 細(xì)胞凋亡減少	[ 101 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	恢復(fù)卵巢激素的產(chǎn)生 卵泡發(fā)生的重新激活	卵巢內(nèi)	總體重、卵巢重量和雌激素反應(yīng)性器官重量增加 妊娠數(shù)量、卵泡數(shù)量、AMH 水平、FSH 受體以及 生長卵泡中抑制素 A/B 和 AMH 表達(dá) 更高 FSH 水平降低	[ 100 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	miR-21過度表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡	卵巢內(nèi)	細(xì)胞凋亡減少 卵巢重量、卵泡計數(shù)和 E2 水平 增加 miR-21上調(diào)PTEN和PDCD4 下調(diào)	[ 107 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	歸巢至卵巢門和髓質(zhì) 旁分泌調(diào)節(jié) 無直接分化	靜脈	AFC 和血清 E2 水平升高	[ 102 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	防止生殖細(xì)胞凋亡和 DNA 損傷	靜脈	原始卵泡數(shù)量增加	[ 106 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	兔子	直接分化 旁分泌作用 血管生成	靜脈	FSH 降低 E2 和 VEGF 增加 卵泡數(shù)量增加，卵泡結(jié)構(gòu)明顯正常	[ 103 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	MSC分泌的旁分泌介質(zhì)	卵巢內(nèi)	減少 GC 誘導(dǎo)的體內(nèi)Bcl-2上調(diào)凋亡	[ 98 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	重新激活宿主卵子發(fā)生 對生態(tài)位的間接影響	骨髓 移植	改善長期 生育能力 （所有后代均源自受體種系）	[ 97 ]
人類干細(xì)胞	人類	無分化 通過旁分泌作用提高卵母細(xì)胞質(zhì)量	卵巢內(nèi)	自然妊娠和活產(chǎn)增加 AMH 水平、平均 AFC 和卵母細(xì)胞數(shù)量沒有差異 卵母細(xì)胞受精率和胚胎數(shù)量更高	[ 115 ]
男性SC	鼠類	歸巢至卵巢間質(zhì) 無直接分化 旁分泌作用	靜脈	減少 GC 細(xì)胞凋亡和卵巢 間質(zhì)纖維化 增加卵泡和 E2 數(shù)量	[ 112 ]
人類干細(xì)胞	鼠類	刺激宿主卵巢微環(huán)境后，卵巢細(xì)胞中的 mRNA 基因表達(dá)模式變得與人類卵巢組織中的相似	卵巢內(nèi)	更高的 AMH、抑制素 α/β、FSH 受體和 Ki 67 卵巢重量、血漿 E2 水平和正常卵泡數(shù)量增加	[ 113 ]
男性SC	鼠類	增強(qiáng)卵巢SC生態(tài)位的支持	靜脈	原始卵泡和卵母細(xì)胞數(shù)量增加 妊娠率提高	[ 114 ]
人類干細(xì)胞	鼠類	直接分化為顆粒細(xì)胞 種系SC的恢復(fù)	靜脈	改善周期性和生育力	[ 111 ]
脂肪干細(xì)胞	鼠類	改善受損的卵巢微環(huán)境 抑制PI3K/Akt/mTOR軸的激活	靜脈	減少GC細(xì)胞凋亡 減少FSH分泌 增加 總卵泡、原始卵泡、初級卵泡和成熟卵泡的數(shù)量 增加AMH和E2 改善卵巢微環(huán)境	[ 119 ]
脂肪干細(xì)胞	鼠類	hADSC外泌體對SMAD通路的調(diào)節(jié)		卵泡數(shù)量增加 增殖增加并細(xì)胞凋亡減少	[ 120 ]
脂肪干細(xì)胞	鼠類	無直接分化 關(guān)于卵泡形成或排卵的基因表達(dá)改變	靜脈內(nèi) 或 卵巢內(nèi)	所有階段的卵泡數(shù)量 增加 GC 細(xì)胞凋亡減少	[ 121 ]
脂肪干細(xì)胞	鼠類	誘導(dǎo)血管生成 旁分泌作用	卵巢內(nèi)	VEGF、IGF-1 和 HGF 分泌增加	[ 72 ]
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	人類	通過FOXO3a和FOXO1磷酸化激活原始卵泡	膠原蛋白支架移植	E2 濃度升高 改善卵泡 發(fā)育 增加竇卵泡數(shù)量 成功懷孕	[ 123 ]
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	細(xì)胞因子分泌增加 旁分泌作用	靜脈	卵泡、AMH 和 E2 數(shù)量 增加 FSH 降低 HGF、VEGF 和 IGF-1 蛋白表達(dá) 增加 卵巢結(jié)構(gòu)改善	[ 124 ]
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	h UMSCs分泌的抗凋亡因子	靜脈內(nèi) 或 卵巢內(nèi)	改善性激素水平 恢復(fù)生育能力卵巢內(nèi)治療組 卵巢功能恢復(fù)更快靜脈注射組和卵巢內(nèi)治療組的長期結(jié)果相似	[ 125 ]
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	鼠類	無直接分化 RNA表達(dá)和信號通路改變	靜脈	卵泡數(shù)量增多 卵丘細(xì)胞凋亡 減少E2水平升高	[ 126 ]
h AEC	鼠類	旁分泌作用 上調(diào) 參與細(xì)胞凋亡、 血管生成、細(xì)胞周期和 免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子	卵巢內(nèi)	用h AEC 或h AFC 條件培養(yǎng)基處理的卵巢中存在健康和成熟的卵泡	[ 129 ]
h AEC	鼠類	歸巢至卵巢 分化為GC	靜脈	恢復(fù)卵泡 發(fā)育增加AMH表達(dá)	[ 76 ]
AFSC	鼠類	AFSC衍生的外泌體 傳遞 miR-146a 和 miR-10a	卵巢內(nèi)	細(xì)胞凋亡減少	[ 131 ]
h AFC	鼠類	歸巢至卵巢 分化為GC	卵巢內(nèi)	各個發(fā)育階段的卵泡封閉卵母細(xì)胞數(shù)量增加 AMH 表達(dá)增加	[ 130 ]
干細(xì)胞	鼠類	Treg細(xì)胞細(xì)胞 因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)	靜脈	發(fā)情周期 恢復(fù)E2水平 升高FSH水平降低 GC細(xì)胞凋亡減少pZP3 的作用逆轉(zhuǎn)（TGF-β增加，IFN-γ減少）	[ 133 ]
OSC	鼠類	歸巢 分化為早期卵母細(xì)胞 （僅當(dāng)SC到達(dá)卵巢皮質(zhì)邊緣時）	卵巢內(nèi)	后代的產(chǎn)生	[ 135 ]

涉及干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗

ClinicalTrials.gov記錄了許多調(diào)查干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗，截至2023年12月15日，共有28項注冊研究。在該隊列中，兩項研究被暫停，一項被撤回，另一項被終止。

此外，十項試驗的狀態(tài)仍然未知，其中兩項被認(rèn)為無關(guān)緊要。在明確致力于POI SCT的12項試驗中，7項已經(jīng)結(jié)束，兩項正在積極招募參與者，兩項處于預(yù)招募階段。此外，一項試驗正在進(jìn)行中，但目前尚未招募。表2總結(jié)了當(dāng)前和正在進(jìn)行的臨床試驗，重點(diǎn)關(guān)注使用干細(xì)胞治療卵巢早衰。

標(biāo)識符	標(biāo)題	地點(diǎn)	階段	地位	細(xì)胞來源	干預(yù)措施	結(jié)果	參考
NCT02151890	卵巢早衰干細(xì)胞移植后的妊娠	埃及愛資哈爾大學(xué)	第一階段 第二階段	完全的	SC	腹腔鏡下將 SC 樣本注入 POI 卵巢	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 150 ]
NCT02372474	“這是真正的”自體干細(xì)胞治療卵巢早衰的首個嬰兒	埃及愛資哈爾大學(xué)	第一階段 第二階段	完全的	BMSC （自體）	腹腔鏡下注射從髂嵴采集的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	成功活產(chǎn)	[ 139 ]
NCT05308342	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓巾醫(yī)院	不適用	招聘	h UC-MSCs	POI 女性卵巢內(nèi)注射h UC-MSC	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 142 ]
NCT06072794	評估卵巢早衰 (POI) 女性人間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的概念驗證研究	最佳健康協(xié)會，美國	階段1	招聘	干細(xì)胞	來自h PD-MSC 的外泌體靜脈注射給 POI 女性	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 146 ]
NCT02696889	干細(xì)胞使卵巢早衰恢復(fù)活力	伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校，美國	不適用	完全的	BMSC （自體）	麻醉下抽吸骨髓后，將獲得的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過腹腔鏡注射到 POI 女性的卵巢中	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 140 ]
NCT06132542	POI 患者的自體 ADMSC 移植	蒙古國立醫(yī)科大學(xué)，蒙古	階段1	尚未 招募	AD-MSC （自體）	卵巢注射500萬個ADSC	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 141 ]
NCT05138367	UCA-PSC 對 POF 女性的影響	中國南京大學(xué)	階段1	完全的	UC 血液-MSC 沃頓氏膠-MSC	第 1 組：卵巢注射 UCA-PSC，然后進(jìn)行 HRT 第 2 組：卵巢注射 WJ-MSC，然后進(jìn)行 HRT	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 143 ]
NCT02644447	HUC-MSCs 移植與可注射膠原蛋白支架治療 POF	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院	第一階段 第二階段	完全的	h UC-MSC （同種異體）	第1組：卵巢注射1000萬個同種異體h UC-MSCs 第2組：卵巢注射1000萬個同種異體h UC-MSCs和可注射膠原支架	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 144 ]
NCT04475744	POI 女性中的 4 步 ASCOT 促進(jìn)卵泡挽救	西班牙巴倫西亞不孕不育研究所，IVI 巴倫西亞	第三階段	主動，不招聘	粒細(xì)胞集落刺激蛋白 PRP	卵巢注射 G-CSF 激活的 PRP	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 148 ]
NCT02783937	非格司亭治療卵巢早衰	埃及南谷大學(xué)	第四階段	完全的	粒細(xì)胞集落刺激因子	皮下注射G-CSF（3000萬國際單位/毫升），每天兩次，持續(xù)五天	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 149 ]
NCT05494723	YB-1113治療POI的安全性和有效性	Bright Cell, Inc.，美國加利福尼亞州爾灣	階段1	尚未 招募	來自h UC-MSC 的YB-1113	小劑量或高劑量YB-1113靜脈滴注	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 145 ]
NCT01702935	來自卵巢功能不全女性的卵巢干細(xì)胞	美國國立衛(wèi)生研究院臨床中心	不適用	完全的	OSC	(1) 通過腹腔鏡檢查或有臨床指征的腹部手術(shù)對 POI 女性進(jìn)行卵巢活檢 (2) 在實驗室分離卵原干細(xì)胞	沒有發(fā)布結(jié)果	[ 147 ]

除了傳統(tǒng)的干細(xì)胞移植之外，目前正在開發(fā)其他新方法。例如，四步自體卵巢干細(xì)胞移植 (ASCOT) 試驗 (NCT04475744) 涉及將自體BMSC與G-CSF和活化的富血小板血漿 (PRP) 一起注射到卵巢中。對照組不接受任何干預(yù)。這項正在進(jìn)行的III期試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，但尚未招募參與者。

同樣，另一項IV期研究 (NCT02783937) 涉及隨機(jī)分配接受皮下鹽水注射的對照組和每天兩次用G-CSF治療的實驗組，持續(xù)5天。這項研究的獨(dú)特之處在于它使用皮下途徑，而不是更傳統(tǒng)的靜脈內(nèi)或卵巢內(nèi)途徑。鑒于G-CSF與SCT相比更容易獲得，這些研究可能為未來POI患者的治療提供有價值的見解。

結(jié)論

人們對干細(xì)胞治療不孕癥越來越樂觀。盡管過去幾十年輔助生殖技術(shù)取得了快速進(jìn)步，但POI問題仍未得到解決。干細(xì)胞具有多能性、自我更新能力和分化成各種細(xì)胞類型的能力，目前正在積極研究其臨床潛力。

目前，干細(xì)胞治療卵巢早衰的主要機(jī)制涉及旁分泌作用，如血管生成、抗凋亡、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)。此外，一些研究報告了分化為卵巢組織細(xì)胞。在了解女性生殖細(xì)胞方面取得了進(jìn)展。盡管固定原始卵泡池理論已經(jīng)被堅持了幾十年，但最近的研究證實了卵巢SC的存在。

然而，全面了解干細(xì)胞的機(jī)制對于其廣泛的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。揭示歸巢機(jī)制、開發(fā)耗時較少的培養(yǎng)方案、減少免疫反應(yīng)和腫瘤變化的風(fēng)險以及實現(xiàn)SC的統(tǒng)一生產(chǎn)對于開發(fā)有效的治療方法至關(guān)重要。

參考資料：Kim, H.K.; Kim, T.J. Current Status and Future Prospects of Stem Cell Therapy for Infertile Patients with Premature Ovarian Insufficiency. Biomolecules 2024, 14, 242. https://doi.org/10.3390/biom14020242

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