在過去20年中，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療多種疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病的一種很有前景的選擇。干細(xì)胞通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞置換、激活內(nèi)源性干細(xì)胞和減少神經(jīng)炎癥等不同機(jī)制，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的作用。人們提出了多種干細(xì)胞來源，用于移植和修復(fù)受損組織。
近幾十年來，深入研究的重點是妊娠干細(xì)胞，認(rèn)為它是細(xì)胞移植療法的新資源。本綜述介紹了最近臨床前/臨床應(yīng)用妊娠干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的最新情況，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）[1]。不過，應(yīng)鼓勵開展進(jìn)一步的研究，以便將這種前景廣闊的治療方法應(yīng)用于臨床。
圍產(chǎn)期組織的干細(xì)胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新興策略
什么是神經(jīng)退行性疾病：神經(jīng)退行性疾病（NDDs）是指一組以大腦或脊髓神經(jīng)元缺失為特征的病理狀態(tài)，通常與認(rèn)知、精神和運動障礙等多種臨床表現(xiàn)相關(guān)。
NDD可由急性或慢性事件引發(fā)。急性病例，如缺血性中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦或脊髓損傷，是由創(chuàng)傷事件導(dǎo)致?lián)p傷部位神經(jīng)元缺失引起的。另一方面，慢性病例與細(xì)胞群的選擇性喪失有關(guān)，如帕金森病（PD）中的多巴胺能神經(jīng)元和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）中的運動神經(jīng)元。
大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的特征是折疊錯誤的蛋白質(zhì)（理化性質(zhì)改變的蛋白質(zhì)）堆積，這是疾病的標(biāo)志。蛋白質(zhì)積聚的例子有：
- (i) a-突觸核蛋白（a-syn），這是一種14kDa的小蛋白，由SNCA基因編碼，是路易體沉積物的主要成分，存在于帕金森病患者的大腦中；
- (ii) 在ALS患者的運動神經(jīng)元中觀察到的43kDa的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白的泛素化蛋白質(zhì)內(nèi)含物；
- (iii) Aβ斑塊（由39至42-aa長的Aβ肽片段組成）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（由 tau 寡聚體形成），在阿爾茨海默病（AD）中，tau寡聚體分別存在于神經(jīng)元外部和內(nèi)部；
- (iv) 突變的亨廷頓蛋白聚集體，據(jù)報道這是亨廷頓氏病（HD）的主要特征之一，存在于整個大腦神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中；
- (v) 朊病毒蛋白PrPSc累積，這是一種由位于20號染色體上的PrP（PRNP）基因編碼的253氨基酸蛋白，也顯示出一種突觸沉積模式，在所謂的 “朊病毒疾病 “中被檢測到；
- (vi) FET蛋白，這是一個蛋白家族，包括FUS（融合肉瘤蛋白）、EWSR（尤文肉瘤RNA結(jié)合蛋白1）和TAF15（TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子，TAF15），據(jù)報道，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如額顳葉變性（FTLD）和漸凍人性脊髓側(cè)索硬化癥）中會形成細(xì)胞質(zhì)聚集體。
遺憾的是，迄今為止還沒有成功治療神經(jīng)退行性疾病的方法。由于神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜，可能需要一種多模式治療方法。其目的是補(bǔ)充丟失的神經(jīng)細(xì)胞，清除有毒沉積物，并保證為這些細(xì)胞的存活和可塑性提供必要的安全環(huán)境。近年來，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病的一種新的潛在治療策略。
不同的細(xì)胞類型，如胚胎干細(xì)胞 (ESC)、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 已被測試其在移植后替代受損細(xì)胞和恢復(fù)組織功能的能力。在過去的幾年中，圍產(chǎn)期組織源性間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），包括胎盤源性、絨毛膜源性和臍帶源性MSCs，由于其可獲取性大、能夠分化為多種細(xì)胞譜系而引起了極大的興趣。圖1），移植后不存在致瘤性，重要的是，缺乏倫理問題最初限制了胚胎干細(xì)胞的可用性。
從胎兒材料中分離干細(xì)胞不會引起倫理問題，因為這些組織在分娩后立即被視為醫(yī)療廢物并且很容易獲得。研究材料可以從整個懷孕期間、計劃終止妊娠以及足月陰道分娩或剖腹產(chǎn)后的侵入性診斷和治療程序中獲得的組織中收集。
世界各地都在進(jìn)行針對圍產(chǎn)期干細(xì)胞的研究。美國和中國等幾個國家已經(jīng)制定了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的法規(guī)。目前，每個歐盟成員國都有針對胚胎干細(xì)胞和圍產(chǎn)期組織研究的具體規(guī)定。圍產(chǎn)期干細(xì)胞臨床試驗必須得到當(dāng)?shù)厣飩惱砦瘑T會的批準(zhǔn)，并按照歐盟臨床試驗注冊法進(jìn)行。
截至2024年1月，全球已有2630項注冊臨床試驗使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法；然而，只有12種間充質(zhì)干細(xì)胞療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)商業(yè)化。MSC批準(zhǔn)的12種產(chǎn)品中有9種來自亞洲，而韓國是批準(zhǔn)療法最多的國家。其中，有NeuroNata-R，一種自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以緩解ALS的進(jìn)展。
圍產(chǎn)期組織的干細(xì)胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新興策略
本綜述總結(jié)了關(guān)于圍產(chǎn)期組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療神經(jīng)退行性疾病中的潛在用途及其臨床局限性的生物學(xué)和轉(zhuǎn)化研究的最新進(jìn)展。
阿爾茨海默病的細(xì)胞療法：臨床試驗的主要發(fā)現(xiàn)
| 試用ID | 階段 | MSC型 | 學(xué)習(xí)規(guī)劃 | 路線 | 數(shù)量 | 發(fā)現(xiàn) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT01297218 | 完全的 | hUCB-MSCs | 第一階段開放標(biāo)簽、單中心 | 單次腦室內(nèi)輸注 | 劑量A—每1個進(jìn)入位點每5μL250,000個細(xì)胞，每個大腦300 萬個細(xì)胞 劑量B—每1個進(jìn)入位點每5μL 500,000個細(xì)胞，每個大腦600萬個細(xì)胞 | 通過立體定向手術(shù)將 hUCB-MSC注射到海馬和楔前葉 是安全且耐受性良好的，但無法對AD病理生理過程產(chǎn)生有益影響 |
| NCT01696591 | 未知 | hUCB-MSCs | NCT01297218的長期安全性和 有效性 隨訪 | 與NCT01297218相同 | ||
| NCT02054208 | 完全的 | hUCB-MSCs | 1/2a期，雙盲，單中心 | Ommaya 水庫腦室內(nèi) 注射 | n=42每隔4 周 注射3次低劑量：1× 107 個細(xì)胞/2 mL高劑量：3×107 個細(xì)胞/2mL安慰劑組生理鹽水 | 重復(fù)腦室內(nèi)給藥足夠安全且 耐受性相對良好； 需要重復(fù)給藥 以維持 治療效果 |
| NCT03172117 | 未知 | hUCB-MSCs | NCT02054208 1期和2期長期隨訪 （隨機(jī)四盲對照） | 與NCT01297218相同 | ||
| NCT04040348 | 積極的 | 同種異體 hUCB-MSC | 第一階段，前瞻性、開放標(biāo)簽試驗 | 鞘內(nèi) | n = 6一年內(nèi) 每 13 周注射 4 劑 1 億個 UCB-MSC | 不適用 |
| NCT04684602 | 招聘 | AM- 和 UC-MSC | 多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽臨床試驗 | 通過特定情況的 給藥途徑注射 | n = 5000 | 不適用 |
| NCT01547689 | 未知 | 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1/2 期、開放標(biāo)簽、單中心、自我對照臨床試驗 | 8 次靜脈 輸液 | n = 30 0.5 × 10 6 UC-MSCs/kg 每季度第一個月每兩周一次 時間間隔： 兩個半月 | 不適用 |
| NCT02672306 | 未知 | 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗 | 8 次靜脈 輸液 | n = 16 實驗組：0.5 × 10 6 UCMSCs/kg，每兩周一次 安慰劑組： 生理鹽水，每兩周一次 | 不適用 |
| NCT03899298 | 尚未 招募 | AM-和 UC-MSC | 階段1 | 靜脈 輸注和鼻內(nèi)手術(shù) | n = 5000 | 不適用 |
盡管已經(jīng)進(jìn)行或正在進(jìn)行多項臨床試驗來評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的療效和安全性，但已發(fā)表的結(jié)果很少。
在NCT01297218和NCT01696591研究中，通過立體定向注射將同種異體hUCB-MSCs注射到AD患者的海馬和楔前葉，在2年的隨訪期間沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性。常見的不良事件是手術(shù)過程中的傷口疼痛、頭痛、頭暈和術(shù)后譫妄，因此支持間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和可行性。
Kim等人進(jìn)行的I期臨床試驗。對9名輕至中度AD患者的研究也表明，人UCB-MSC腦室內(nèi)移植是安全可行的。常見的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，并在36小時內(nèi)緩解。總之，已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗來解決神經(jīng)退行性疾病患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性。
總體而言，這些研究的結(jié)果支持自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和可行性。已發(fā)表的報告顯示，移植并未形成腫瘤，治療干預(yù)也未導(dǎo)致死亡。然而，盡管各種臨床試驗的療效及其經(jīng)過驗證的安全性和可行性取得了令人鼓舞的結(jié)果。
干細(xì)胞治療亨廷頓病
多項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療亨廷頓病（HD）方面具有潛在功效。最近的一項薈萃分析證實了MSC對亨廷頓病動物模型的總體積極影響，反映在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電圖活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，而認(rèn)知方面則沒有。
MSC療法改變了這一點。在不同的MSC來源中，骨髓MSC是研究最多的細(xì)胞，可有效改善運動協(xié)調(diào)性。然而，雖然能夠減少HDR6/2小鼠模型的行為和組織學(xué)缺陷，但骨髓來源的MSC移植到小鼠紋狀體后不會產(chǎn)生新的神經(jīng)元。因此，其他來源的干細(xì)胞（主要是妊娠干細(xì)胞）越來越受到人們的關(guān)注。
埃布拉希米等人。(2018) 研究了UC-MSC在體外和體內(nèi)對抗HD相關(guān)氧化應(yīng)激的功效。他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以預(yù)防3-NP損傷的HD大鼠模型，這種模型會導(dǎo)致紋狀體萎縮和行為障礙。他們還檢測到UC-MSC中GDNF和VEGF的合成，其中GDNF在HD模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，而VEGF以劑量依賴性方式顯示出神經(jīng)存活特性。
| MSC型 | 細(xì)胞 數(shù)量 | 通道 數(shù) | 鼠標(biāo) 模型 | 移植途徑 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 20萬 | P3 至 P8 或 P40 至 P50 | R6/2 和 WT 小鼠 | 紋狀體內(nèi) | 移植小鼠的短暫行為保留； 高傳代 UC-MSC 移植小鼠的神經(jīng)病理學(xué) (?) (↓)； 營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放（+），行為缺陷（?） | [ 142 ] |
| 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 250,000 | P4 | 3-硝基丙酸損傷小鼠 | 雙側(cè)紋狀體 | 移植的MSC的存活和遷移（+）； 紋狀體體積和紋狀體的平均樹突長度 (+) | [ 129 ] |
| CM-hAMSC | 50萬 | – | R6/2鼠標(biāo) | 腹膜內(nèi) | 緊握反射（↑）； 運動協(xié)調(diào)和活動（↑）； 紋狀體神經(jīng)病理學(xué)（↑）； 對抗炎癥的神經(jīng)保護(hù) | [ 114 ] |
總體而言，到目前為止，間充質(zhì)干細(xì)胞治療對亨廷頓病動物模型的積極作用已經(jīng)顯現(xiàn)，體現(xiàn)在形態(tài)變化、運動協(xié)調(diào)性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電活動、皮質(zhì)相關(guān)運動功能和紋狀體相關(guān)運動功能上，即使MSC治療并未顯著影響認(rèn)知能力。
然而，動物研究的數(shù)據(jù)并沒有完全闡明移植細(xì)胞如何調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)。這些問題也應(yīng)該在臨床試驗之前得到解決。最后，需要強(qiáng)調(diào)的是，使用干細(xì)胞治療亨廷頓病方案不僅應(yīng)設(shè)計用于治療亨廷頓病的臨床發(fā)作，還應(yīng)用于疾病預(yù)防。
干細(xì)胞治療帕金森病的細(xì)胞療法
帕金森病 (PD) 是由大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的。PD更常見于老年患者，影響70歲以上人口的約1-2%。目前的藥物治療包括施用多巴胺前體，可以改善癥狀但不能阻止疾病進(jìn)展。
最近的研究進(jìn)展表明細(xì)胞替代療法是治療帕金森病患者的一種強(qiáng)大的創(chuàng)新策略。近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，基于干細(xì)胞的療法旨在替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。
關(guān)于移植，多巴胺替代可以遵循兩種不同的方案：
- 干細(xì)胞體外預(yù)分化為多巴胺能神經(jīng)元和
- 植入后體內(nèi)分化為多巴胺能神經(jīng)元。
從文獻(xiàn)報道的研究來看，干細(xì)胞治療帕金森病的機(jī)制可分為兩類修復(fù)：
- 直接修復(fù)途徑，包括通過移植到神經(jīng)元的細(xì)胞分化和/或整合來增加內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。大腦神經(jīng)回路受損；
- 通過營養(yǎng)因子進(jìn)行間接修復(fù)，因為干細(xì)胞表達(dá)多種能夠促進(jìn)局部干細(xì)胞神經(jīng)元分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
幾項研究表明，妊娠干細(xì)胞移植到帕金森病動物模型后，可以改善功能，并具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)退行性作用。在PD大鼠模型中，已顯示未分化的UC-MSCs阻止了48.4%的多巴胺神經(jīng)元的退化和56.9%的多巴胺末端的喪失。其他研究人員描述了分化的hUC-MSC移植到多巴胺能神經(jīng)元的功能益處，能夠減輕運動癥狀。
總而言之，這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)表明必須解決有關(guān)細(xì)胞療法的許多挑戰(zhàn)和問題：
- 干細(xì)胞在宿主大腦中的長期存活；
- 將移植細(xì)胞主動整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中；
- 副作用風(fēng)險低；
- 患者大腦中多巴胺的生理釋放。
| MSC型 | 細(xì)胞 數(shù)量 | 通道 數(shù) | 鼠標(biāo)模型 | 移植途徑 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 2×3.2×10 5 | P3 | PD大鼠模型 | 注射到紋狀體的兩個部位 | 旋轉(zhuǎn) 不對稱（↑）； 多巴胺能分化 (+) | [ 152 ] |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×10 3 | P9 | PD大鼠模型 | 單次立體定向注射 | 旋轉(zhuǎn)次數(shù)（?）； 阿撲嗎啡引起的旋轉(zhuǎn) (↑) | [ 155 ] |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×10 6 | – | 偏側(cè)帕金森病嚙齒動物模型 | 紋狀體注射 | 旋轉(zhuǎn)次數(shù)（?）；hUC-MSCs在病變腦組織中 的遷移；分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞；hUC-MSCs 歸巢至病變腦組織的能力 | [ 156 ] |
| hUVMSC 衍生的多巴胺能樣細(xì)胞 | 1×10 6 | P2-P5 | PD大鼠模型 | 立體定向注射入大鼠紋狀體 | 移植細(xì)胞整合到紋狀體中（+）；腦組織中的 多巴胺水平（+）；橫向旋轉(zhuǎn)（?）；行為缺陷 (↑) | [ 159 ] |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×10 6 | – | PD大鼠模型 | 立體定位注射至黑質(zhì) | 阿撲嗎啡引起的旋轉(zhuǎn)（↑）； 改進(jìn)旋轉(zhuǎn)；人核特異性抗體（HNA）和酪氨酸羥化酶（TH） 的表達(dá) | [ 160 ] |
| hUVMSC 衍生的多巴胺能樣細(xì)胞 | 1×10 5 | P3 | PD大鼠模型 | 立體定向注射入大鼠紋狀體 | 分化的 hUVMSC移植后存活率 (+)； 大鼠腦中TH的表達(dá)； 阿撲嗎啡引起的旋轉(zhuǎn) (↑) | [ 161 ] |
| 人AMSCs | – | – | PD大鼠模型 | 單側(cè) 黑上注射 | hAMSCs移植細(xì)胞的存活率及hAMSCs對大鼠黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元 的保護(hù)作用 | [ 164 ] |
| 人AMSCs | 2×4×10 4 | – | PD大鼠模型 | 紋狀體立體定向注射 | 阿撲嗎啡引起的旋轉(zhuǎn)不對稱性恢復(fù) （↑）； hAMSCs 在紋狀體中的存活 | [ 162 ] |
| hp-MSC 衍生的神經(jīng)表型細(xì)胞 | 2×1.5×10 5 | – | PD大鼠模型 | 單側(cè)注射至右側(cè)內(nèi)側(cè)前腦束 | 運動缺陷的康復(fù)； 多巴胺能神經(jīng)元損失 （?）； 保護(hù)DA神經(jīng)元損失； 移植細(xì)胞的存活和移植部位 分化為神經(jīng)元；DLL-1、MASH1和NRTN(+) 的表達(dá)；調(diào)節(jié)受損大腦的免疫反應(yīng)；神經(jīng)保護(hù)和抑制神經(jīng)炎癥 | [ 166 ] |
| hUC-MSC 來源的多巴胺能樣神經(jīng)元 | 1×10 6 | P3 | PD大鼠模型 | 右側(cè)紋狀體立體定向注射 | 阿撲嗎啡引起的旋轉(zhuǎn)（↑）； 紋狀體中GFAP、Iba-1、TH、Nurr1、Pitx3、BDNF、TrkB、PI3K、p-Akt、Hsp60、TLR4 和 MyD88的表達(dá) (+)； 抑制黑質(zhì)和紋狀體的神經(jīng)細(xì)胞凋亡； 神經(jīng)保護(hù)和抗神經(jīng)元炎癥的可能機(jī)制 | [ 167 ] |
| WJ-MSCs | 2×1×10 6 | – | PD大鼠模型 | 注射至內(nèi)側(cè)前腦束 | 運動活動（↑）； DA和TH濃度（+）； | [ 168 ] |
| 試用ID | 階段 | MSC型 | 學(xué)習(xí)規(guī)劃 | 路線 | 數(shù)量 | 發(fā)現(xiàn) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT03684122 | 主動， 不招聘 | 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 第一階段 第二階段 | 鞘內(nèi)和靜脈 注射 | – | 不適用 |
| NCT05691114 | 招聘 | 人干細(xì)胞 | 階段1 | Ommaya 儲庫植入側(cè)腦室 | 劑量A（5×107細(xì)胞/劑量） 劑量B（1.0×108細(xì)胞/劑量） 劑量C（1.5×108細(xì)胞/劑量）。 | 不適用 |
| NCT04414813 | 完全的 | 人干細(xì)胞 | 第一階段早期 | hAESCs 立體定向移植 | 移植5000萬個hAESC | 不適用 |
| NCT05435755 | 尚未 招募 | 人干細(xì)胞 | 第一階段早期 | hAESCs精確移植至心室 | 總共將進(jìn)行6例hAESC移植。 總共5000萬個（2mL）hAESC將 通過Ommaya囊移植到參與者的心室中 （試驗開始時設(shè)為第0天）。 隨后，在第一次細(xì)胞移植后1個月±5天、2個月±5天、3個月±5天、6個月±5天、9個月±5天進(jìn)行hAESC心室移植，體積為50每次百萬個細(xì)胞（2 mL）。 | 不適用 |
| NCT04876326 | 未知 | 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 不適用 | 同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植 | 脂肪組織來源的自體間充質(zhì)干細(xì)胞植入 ，劑量為2×5000萬個，間隔1個月 | 不適用 |
干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥
目前再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)展已提出以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法作為治療ALS的新療法。盡管處于臨床轉(zhuǎn)化的早期階段，但許多臨床前研究已經(jīng)在動物模型中研究了干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。最有希望用于此目的的是hUC-MSC，它在移植后很容易存活并且具有良好的遷移潛力。
2008年，Rizvanov等人。將轉(zhuǎn)基因hUC-MSC移植到用作ALS動物模型的轉(zhuǎn)基因G93A小鼠中。結(jié)果表明，移植細(xì)胞成功移植到神經(jīng)組織中，并能分化為內(nèi)皮細(xì)胞，形成新血管。在這份報告中，假設(shè)神經(jīng)保護(hù)作用可能來自于新形成的血管輸送各種神經(jīng)營養(yǎng)因子。
| MSC型 | 細(xì)胞數(shù)量 | 通道數(shù) | 鼠標(biāo) 模型 | 移植途徑 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| hUCBC | 100,000 | P4 | ALS小鼠模型 | 鞘內(nèi)干細(xì)胞移植 | 對癥狀前運動表現(xiàn)的有益影響 (↑)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有大量移植細(xì)胞 | [172] |
| hUCBC | 1×10 6 | – | 轉(zhuǎn)基因小鼠模型 | 椎管內(nèi)注射 | 生存時間（+）； 運動表現(xiàn) (↑) 運動神經(jīng)元損失和 脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞增生 (?)； | [174] |
| 表達(dá) VEGF 的 hUCBC | 1×10 6 | – | ALS小鼠模型 | 眶后注射 | 移植到ALS小鼠神經(jīng)組織中的HUCB整合； 存活時間超過3個月； 修飾后的HUCB細(xì)胞 在脊髓實質(zhì)內(nèi)遷移、增殖、分化為內(nèi)皮細(xì)胞；神經(jīng)保護(hù)作用 | [175] |
| SPIO標(biāo)記的hUC-MSC | 4×10 5 | P5 | 成年大鼠模型 | 注射至背側(cè)脊髓 | 受損大鼠脊髓內(nèi)廣泛的人類細(xì)胞存活 和植入（+）； 促進(jìn)運動恢復(fù)（↑）； 移植后在宿主脊髓中的遷移 | [176] |
| SPIO 標(biāo)記的 hUCBC | 100,000 | – | ALS小鼠模型 | 椎管內(nèi)注射 | MRI檢測ALS模型中SPIO標(biāo)記的hUCBC ； 注射細(xì)胞無遷移 或脊髓錯位 | [177] |
| hAFC | 100,000 | – | PD大鼠模型 | 搖擺器側(cè)腦室移植 | 死亡率（?）； 沒有炎癥反應(yīng)和心室系統(tǒng)的 粗略改變 | [178] |
| 人AMSCs | 1×10 6 | P6-P8 | ALS小鼠模型 | 靜脈給藥 | 延緩疾病進(jìn)展，延長生存時間（↑）； 旋轉(zhuǎn)桿上的運動性能 (↑) 防止體重減輕 (↑)； 神經(jīng)炎癥（-）； 脊髓腹角運動神經(jīng)元損失（?）； 小膠質(zhì)細(xì)胞激活 (?) | [180] |
| 試用ID | 階段 | MSC型 | 學(xué)習(xí)規(guī)劃 | 路線 | 數(shù)量 | 發(fā)現(xiàn) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT04651855 | 主動， 不招聘 | WJ-MSCs | 第一階段 第二階段 | 鞘內(nèi)給藥 | 每位入組患者3次 | 不適用 |
| NCT05003921 | 暫停（修改協(xié)議） | AlloRx UC-MSCs | 階段1 | 鞘內(nèi)注射 | 每隔兩個月鞘內(nèi)注射3次 5000萬個細(xì)胞 | 不適用 |
| NCT01494480 | 狀態(tài)未知 | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 階段2 | 干細(xì)胞移植 | 腰椎穿刺干細(xì)胞移植四次，兩次治療間隔3-5天 | 不適用 |
盡管多項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植能改善疾病，但人們對間充質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)生有益影響的機(jī)制并不完全清楚。目前已觀察到多種修復(fù)和支持機(jī)制，包括細(xì)胞替代、營養(yǎng)因子或基因遞送以及免疫調(diào)節(jié)，有時這些機(jī)制會同時出現(xiàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用，這可能是其對ALS有益的原因之一。
間充質(zhì)干細(xì)胞可減少β細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，并損害樹突狀細(xì)胞的成熟。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可通過減少：
- β細(xì)胞產(chǎn)生抗體；
- 樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的活化以及；
- 自然殺傷細(xì)胞的分泌來影響免疫細(xì)胞的功能。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，間充質(zhì)干細(xì)胞會遷移到炎癥區(qū)域，減輕炎癥。在漸凍癥的實驗?zāi)Ｐ椭校g充質(zhì)干細(xì)胞可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生。
結(jié)論和未來展望
以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法被認(rèn)為是治療多種人類神經(jīng)退行性疾病的一種很有前途的工具。值得注意的是，臨床前研究已經(jīng)證明，細(xì)胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能性益處令人鼓舞，并且已經(jīng)開展了多項工作，成功地將細(xì)胞療法應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病。
目前，細(xì)胞療法產(chǎn)生有益效果的分子機(jī)制與移植細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性、激活局部祖細(xì)胞和細(xì)胞替代相關(guān)（圖3）。
圖3：間充質(zhì)干細(xì)胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能益處的機(jī)制可能與其激活局部祖細(xì)胞和細(xì)胞替代、產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力有關(guān)，包括成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)、表皮生長因子 (EGF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)，增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性和多種因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，包括吲哚胺 2、3-雙加氧酶 (IDO)、前列腺素 E 2 (PGE 2 )、一氧化氮(NO)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β這些限制。
它們潛在的臨床優(yōu)勢與（1）這些細(xì)胞的廣泛可及性有關(guān)；(2) 是否有大量可用于移植的資源；(3)缺乏道德關(guān)注；(4)移植后無致瘤性；(5)分化成多個譜系的能力。
然而，關(guān)于分化神經(jīng)元產(chǎn)生的功能狀態(tài)仍然缺乏令人信服的證據(jù)。近年來，這些限制有力地促進(jìn)了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化新方法的開發(fā)，最終可以治療有需要的患者，包括通過局部電刺激和基于MSC的基因傳遞策略引導(dǎo)MSC分化為神經(jīng)元的高度特異性系統(tǒng)。
因此，盡管需要解決一些問題和限制，但干細(xì)胞代表了臨床治療疑難雜癥的一種有前途的治療方法，有望延長和改善許多患者的生命。
參考資料：[1]：Bruno, A.; Milillo, C.; Anaclerio, F.; Buccolini, C.; Dell’Elice, A.; Angilletta, I.; Gatta, M.; Ballerini, P.; Antonucci, I. Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: An Emerging Therapeutic Strategy for Challenging Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 976. https://doi.org/10.3390/ijms25020976.
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