說(shuō)起糖尿病，大家已經(jīng)不再陌生。

在我們身邊，平均每10個(gè)人中就有一人患有糖尿病，它正在成為現(xiàn)代人最大的健康挑戰(zhàn)之一。且隨著患病率的逐年攀升，糖尿病也已經(jīng)成為繼心血管病、腫瘤之后威脅人類健康的第三大疾病。

然而，盡管我國(guó)是糖尿病大國(guó)，患病人數(shù)眾多，但目前仍無(wú)有效治愈辦法，現(xiàn)有的治療也僅能控制并發(fā)癥，醫(yī)學(xué)家們也正積極尋找有效治療方式幫助患者擺脫糖尿病折磨。

隨著全球應(yīng)用干細(xì)胞治療疾病已經(jīng)積累了大量成功有效案例，干細(xì)胞也成為了繼手術(shù)和藥物之后，新的糖尿病治療方向。

干細(xì)胞移植治療糖尿病的成功案例

干細(xì)胞成為治療糖尿病的新方向

干細(xì)胞療法，是目前糖尿病領(lǐng)域的熱門研究方向。早在2010年前，就有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞能改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而后也獲得了大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。目前研究認(rèn)為，干細(xì)胞在調(diào)控糖尿病患者胰島素分泌、糾正糖代謝紊亂、改善空腹血糖水平與餐后血糖及糖耐量值、控制或減輕糖尿病并發(fā)癥、延長(zhǎng)糖尿病患者壽命、提高糖尿病患者生活質(zhì)量等方面，發(fā)揮著極其獨(dú)特而重要的生物學(xué)作用。

2009年3月至2013年12月，我們于國(guó)內(nèi)率先采用異體BM-MSCs/UCB-MSCs移植治療了23例I型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)異體MSCs移植治療I型糖尿病患者的總體有效率達(dá)70%~80%；異體UCB-MSCs與BMMSCs的臨床療效相似且安全性良好。

2021年5月，美國(guó)綜合性學(xué)術(shù)醫(yī)療系統(tǒng)Mass General Brigham 把“干細(xì)胞療法治療糖尿病”的技術(shù)評(píng)為“顛覆性技術(shù)”Top12！

干細(xì)胞治療糖尿病的臨床案例如下

干細(xì)胞治療糖尿病案例一

武警總醫(yī)院2011年2-12月住院的30例2型糖尿病患者，平均年齡為40±5歲，糖尿病病程平均為5±2年。這些患者經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療三個(gè)月后，糖化血紅蛋白降低；空腹C肽和餐后2h的C肽升高；空腹血糖和餐后2h血糖從治療前的8.54±2.61mmol/L和13.70±3.20mmol/L降低為7.13±1.81mmol/L和10.30±2.71mmol/L。

所有使用胰島素治療的21例患者中，胰島素減量超過(guò)50%的為11例，有1例完全停用胰島素，其余9例患者均有不同程度的減少。

來(lái)自PubMed、SciELO、BVS、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)，38篇原始文獻(xiàn)，包括647例對(duì)照病例和654例治療病例，對(duì)1型糖尿病和2型糖尿病患者進(jìn)行3、6和12個(gè)月的隨訪（圖1）。通過(guò)比較治療前后的空腹血糖和C肽水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，驗(yàn)證干細(xì)胞治療的有效性。

干細(xì)胞治療是糖尿病患者的一種極好的潛在治療選擇。無(wú)論隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，所有研究均顯示干細(xì)胞治療后陽(yáng)性結(jié)果。根據(jù)研究結(jié)果可以推斷，大多數(shù)接受干細(xì)胞治療的糖尿病患者的血糖控制有所改善，在某些情況下甚至完全治愈。因此，在糖尿病患者中使用干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)表明，這種治療方法有望成為一種極好的治療選擇。

發(fā)現(xiàn)一：靜脈注射的副作用最少

干細(xì)胞給藥途徑相關(guān)研究中常用的給藥途徑有胰腺內(nèi)注射（i.p.）、靜脈注射（i.v.）和動(dòng)脈注射（i.a.）。然而，靜脈注射途徑使用最多，因?yàn)樗苎杆龠_(dá)到預(yù)期效果，并能應(yīng)用更大體積的干細(xì)胞。此外，研究表明，靜脈注射的副作用相較其他途徑來(lái)說(shuō)最少。

發(fā)現(xiàn)二：與單獨(dú)使用胰島素相比，干細(xì)胞改善C肽分泌

目前，用于糖尿病治療的干細(xì)胞最常用的是骨髓單核干細(xì)胞（BM-MNC）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）、骨髓造血干細(xì)胞（BM-HSC）等。在接受干細(xì)胞治療的患者中，每日胰島素劑量顯著減少。與單獨(dú)使用胰島素治療相比，干細(xì)胞改善了C肽分泌并減少了胰島素劑量。

在所有評(píng)估的科學(xué)研究中，與對(duì)照組相比，接受干細(xì)胞治療的患者空腹血糖水平較低。移植后3個(gè)月，糖化血紅蛋白（HbA1C）水平也下降，該參數(shù)通常用于糖尿病患者的血糖控制，反映了檢查前兩個(gè)月的平均血糖水平，這為干細(xì)胞的療效提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

此外，干細(xì)胞治療組C肽水平升高。低C肽水平與血糖變異性增加和低血糖有關(guān)。因此，它的增加顯示出治療的顯著改善。

發(fā)現(xiàn)三：干細(xì)胞治療具有安全性 

大多數(shù)研究報(bào)告沒(méi)有不良反應(yīng)，只有偶見(jiàn)輕微發(fā)熱等，對(duì)癥處理24小時(shí)恢復(fù)正常。從安全與效果觀察，無(wú)論隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，干細(xì)胞組的治療效果均明顯好于對(duì)照組。干細(xì)胞移植已被證明是有效和安全的。此外，這種治療可以以一種更安全、更徹底的方式永久逆轉(zhuǎn)糖尿病。

干細(xì)胞治療糖尿病案例二

2016年7月，山東青島大學(xué)附屬醫(yī)院干細(xì)胞研究中心在期刊《實(shí)驗(yàn)與治療醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了臨床研究報(bào)告。入組該研究的2型糖尿病的患者61名，年齡在42-63歲之間，隨機(jī)分為兩組。第1組為實(shí)驗(yàn)組：基礎(chǔ)治療+臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注兩次，每次間隔四周；第2組為對(duì)照組：基礎(chǔ)治療+生理鹽水，每次間隔四周。

研究結(jié)果顯示，在36個(gè)月的隨訪期間，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的空腹血糖水平、餐后血糖水平、糖化血紅蛋白等評(píng)估胰島細(xì)胞功能的指標(biāo)改善，2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率降低；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均無(wú)急性或慢性不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)2型糖尿病安全有效。

干細(xì)胞治療糖尿病案例三

2022年5月3日，由中國(guó)人民解放軍第一醫(yī)學(xué)中心（原301醫(yī)院）內(nèi)分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛(wèi)東教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病II期臨床研究結(jié)果公布，發(fā)表在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上。

183名患者進(jìn)行了資格篩選，最終招募了91名患者。入選受試者被隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植(n=45)或安慰劑(n=46)，共有 73名(86.8%)患者完成了試驗(yàn)，其中臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組有 37名(82.2%)患者，安慰劑組有 36名(78.3%)患者。

治療所用的干細(xì)胞是來(lái)自健康婦女的臍帶中提取的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），傳代四次。符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配接受三次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(100mL)或相同體積外觀的安慰劑，回輸臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)為1×10^6/kg，每次間隔4周。

出院后，每12周隨訪患者，并要求患者在隨訪期間內(nèi)每天都進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)(每周≥15次，包括5點(diǎn)曲線)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組有20%的患者在治療后48周時(shí)實(shí)現(xiàn)了HbA1c<7.0%和每日胰島素用量減少≥50%的目標(biāo)，顯著高于安慰劑組（4.55%）。

在37名接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者中，有5名患者在干細(xì)胞治療后 (12±7.6周達(dá)到無(wú)胰島素水平，并在37.2±15.2周內(nèi)也沒(méi)有再次使用。相比之下，安慰劑組的患者則必須依賴胰島素治療。

結(jié)果表明，治療組中有5人在治療后10到13個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)擺脫了胰島素依賴。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著下降，在治療后9周下降到最低點(diǎn)，在20、32和48周時(shí)略有上升，但仍然低于基線值。在48周時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的糖化血紅蛋白水平下降了1.31%，而對(duì)照組僅下降了0.63% 。

研究顯示，通過(guò)靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。

干細(xì)胞治療糖尿病案例四

通過(guò)回顧性連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的療效

近日，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科開展了一項(xiàng)II期研究，通過(guò)回顧性連續(xù)血糖監(jiān)測(cè) (CGM) 評(píng)估UC-MSC對(duì)中國(guó)成人2型糖尿病 (T2D) 的療效。在這項(xiàng)隨機(jī)和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，共有73名患者被隨機(jī)分配接受UC-MSC靜脈輸注 ( n=37) 或安慰劑 ( n=36) 3次，間隔4周，隨訪48周。主要終點(diǎn)是TIR和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 的變化。

該篇文章發(fā)布在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上，數(shù)據(jù)結(jié)果表明顯示，通過(guò)靜脈輸注給予UC-MSC顯著增加TIR，并且具有較高AUCC-pep的男性患者更有可能從UC-MSC治療中受益。UC-MSCs移植可能是中國(guó)成人T2DM的一種潛在治療方法。

干細(xì)胞治療糖尿病案例五

證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療保護(hù)1型糖尿病患的胰島β細(xì)胞功能

2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團(tuán)隊(duì)，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病重復(fù)移植：一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)》[3]。

53例（成人33，青少年20） 1型糖尿病（T1DM）患者參與該研究。MSCs組27例接受治療，對(duì)照組26例。MSCs組劑量，1×106/kg，靜脈輸注2次，間隔3個(gè)月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達(dá)到臨床緩解，顯著高于對(duì)照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個(gè)月內(nèi)保持不使用胰島素，而對(duì)照組沒(méi)有。MSCs無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究提示，對(duì)于新發(fā)T1DM患者，重復(fù)1次注射MSCs是安全的，可能有利于保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。

此外，在2021年，Vertex公司宣布，其基于干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞療法VX-880在首位接受治療的患者表現(xiàn)出“史無(wú)前例”的試驗(yàn)結(jié)果。在接受單劑治療后第90天時(shí)，患者恢復(fù)胰島素生產(chǎn)，并且將每天胰島素使用量減少91%。

該公司指出，這是首次試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)這一細(xì)胞療法可顯著恢復(fù)1型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。不過(guò)由于VX-880是使用健康供體提供的干細(xì)胞分化產(chǎn)生的同種異體細(xì)胞療法，1型糖尿病患者需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑來(lái)抑制身體的免疫排斥反應(yīng)。

VX-264是一種細(xì)胞療法和醫(yī)療器械的組合，將VX-880封裝在Vertex開發(fā)的醫(yī)療器械中。這一裝置可以通過(guò)手術(shù)植入到患者體內(nèi)，在保護(hù)細(xì)胞不受免疫排斥的同時(shí)，釋放細(xì)胞生成的胰島素。Vertex計(jì)劃在未來(lái)幾個(gè)月里在1型糖尿病患者中啟動(dòng)1/2期臨床試驗(yàn)。此外，該公司還在利用CRISPR基因編輯技術(shù)，開發(fā)逃避人體免疫系統(tǒng)攻擊的胰島細(xì)胞療法。

“VX-264使用的干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞與我們已經(jīng)獲得概念驗(yàn)證的VX-880項(xiàng)目相同。新增的獨(dú)有免疫保護(hù)器械讓我們可以免去免疫抑制的要求。”Vertex執(zhí)行副總裁兼細(xì)胞和基因療法負(fù)責(zé)人Bastiano Sanna博士說(shuō)，“我們很興奮能夠?qū)⒌诙钪委?型糖尿病的項(xiàng)目推入臨床，期待將這一變革性，潛在治愈性療法帶給患者。”

總結(jié)

總之，干細(xì)胞治療糖尿病是目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最備受關(guān)注的研究方向，據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)已有200余項(xiàng)，其中在中國(guó)范圍內(nèi)展開的就有近40項(xiàng)。

隨著時(shí)間的不斷沉淀，干細(xì)胞治療I、II型糖尿病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)日益增多，讓患者見(jiàn)到了未來(lái)新的替代療法曙光，相信不久的未來(lái)，干細(xì)胞療法將為糖尿病患者帶來(lái)治愈的希望。我們也期待干細(xì)胞療法可以為我們帶來(lái)更多的驚喜，為更多患者帶去重新恢復(fù)到健康狀態(tài)的機(jī)會(huì)。

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