間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其自我更新、多能性和免疫調(diào)節(jié)特性，已成為再生醫(yī)學(xué)中極具前景的治療策略。MSC 是一種非造血性多能干細(xì)胞，能夠分化成各種中胚層細(xì)胞系并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。來自不同組織的 MSC 的治療潛力已在人類疾病的臨床前模型和臨床試驗中得到廣泛探索，這些疾病涵蓋自身免疫性疾病和炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨科損傷等[1]。

間充質(zhì)干細(xì)胞是什么？一篇文章讀懂它的特性、來源、作用及臨床應(yīng)用進展

干細(xì)胞療法與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的基本概念

干細(xì)胞療法是再生醫(yī)學(xué)中的重要分支，致力于通過修復(fù)或替代受損組織與器官以治療疾病。在多種干細(xì)胞類型中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因具有多能性、低免疫原性及良好的安全性而成為研究熱點。MSCs最初從骨髓中分離，目前已廣泛從脂肪組織、臍帶血、牙髓和胎盤等多種組織中獲取，具備自我更新、多向分化及免疫調(diào)節(jié)能力，適用于多種疾病治療。

MSC的生物學(xué)特性與國際定義標(biāo)準(zhǔn)

MSCs屬于非造血類多能干細(xì)胞，不僅具有跨中胚層分化的能力（如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞），還可在特定條件下向內(nèi)胚層（如肝細(xì)胞）和外胚層（如神經(jīng)細(xì)胞）方向分化，顯示出廣泛的發(fā)育潛力。

為規(guī)范MSCs的研究與應(yīng)用，國際細(xì)胞治療學(xué)會（ISCT）提出了其最低定義標(biāo)準(zhǔn)：

• 貼壁生長；
• 表面標(biāo)志物表達：高表達CD73、CD90、CD105（≥95%陽性），且不表達CD34、CD45、HLA-DR等造血與免疫標(biāo)志（≤2%陽性）；
• 多功能分化能力：在體外誘導(dǎo)條件下能分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。

這些表面分子不僅用于鑒定MSCs，還在細(xì)胞遷移、黏附及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的組織來源與類型特點

根據(jù)組織來源，MSCs可分為不同類型。

骨髓來源MSC（BM-MSCs）研究最為廣泛，具有高分化潛力和強免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

相較于BM-MSCs，脂肪來源MSC（AD-MSCs）采集更為簡便，產(chǎn)量更高，且具有相當(dāng)?shù)闹委熖匦浴?/p>

臍帶來源MSC（UC-MSCs）增殖能力強、免疫原性低，適合異體移植。

此外，牙髓干細(xì)胞（DP-SCs）及胎盤來源MSC（P-MSCs）作為新興來源，具有獨特的再生特性和在牙科及產(chǎn)科醫(yī)學(xué)中的特定應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機制與調(diào)控因素

MSCs的治療效應(yīng)不僅源于其分化能力，更依賴于復(fù)雜的旁分泌機制和免疫調(diào)節(jié)功能：

• 旁分泌效應(yīng)：MSCs可分泌多種生物活性因子，包括生長因子（如VEGF、HGF）、細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡（EVs）。這些物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，促進血管新生、抑制凋亡、減輕炎癥反應(yīng)，并激活內(nèi)源性修復(fù)機制。
• 免疫調(diào)節(jié)功能：MSCs通過與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞）的直接接觸或分泌免疫抑制分子（如IDO、PGE2、IL-10），調(diào)控先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而抑制過度炎癥、促進免疫耐受。
• 細(xì)胞歸巢與遷移：在組織損傷或炎癥信號作用下，MSCs能夠穿越血管壁，定向遷移至病變部位，發(fā)揮靶向治療作用。

MSCs的這些功能受到微環(huán)境信號、表觀遺傳調(diào)控及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)等多層次因素的精密調(diào)控。

早期發(fā)現(xiàn)與特征研究

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）研究的起源可追溯至20世紀(jì)60年代。蘇聯(lián)科學(xué)家A. J. Friedenstein及其團隊通過開創(chuàng)性實驗發(fā)現(xiàn)，移植的骨髓細(xì)胞在體內(nèi)能夠分化為成骨細(xì)胞，首次揭示了骨髓中存在著具有成骨潛能的細(xì)胞群體，為MSCs的發(fā)現(xiàn)奠定了初步基礎(chǔ)。

到1974年，F(xiàn)riedenstein團隊取得了關(guān)鍵突破，他們通過貼壁培養(yǎng)法從骨髓中分離出一種成纖維樣細(xì)胞，該類細(xì)胞能夠形成集落（CFU-F），并證實其既可分化為成骨細(xì)胞，又能支持造血克隆的形成。這一分離方法成為了后續(xù)MSCs研究的經(jīng)典技術(shù)。

1987年，研究進一步深化，發(fā)現(xiàn)這類基質(zhì)細(xì)胞即使在長期擴增（傳代20-30次）后，植入體內(nèi)仍能生成骨組織，因而被正式命名為“骨髓基質(zhì)干細(xì)胞”。至1990年，其多向分化潛能得到確認(rèn)，被證明可分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

同年，Charbord博士的研究提供了重要的鑒別依據(jù)：盡管MSCs在形態(tài)上類似成纖維細(xì)胞，但其對血清蛋白的攝取方式與真正的成纖維細(xì)胞存在顯著差異，這一發(fā)現(xiàn)首次在功能層面將MSCs與成纖維細(xì)胞區(qū)分開來。

1991年是MSCs研究史上的重要里程碑。研究者不僅首次從人臍帶沃頓膠中成功分離出MSCs并實現(xiàn)傳代培養(yǎng)，更重要的是，Arnold Caplan博士基于其起源于中胚層的特性，將其正式命名為“間充質(zhì)干細(xì)胞”（MSCs）。這一命名被學(xué)界廣泛采納，盡管當(dāng)時對其免疫調(diào)節(jié)等關(guān)鍵功能仍知之甚少。

對MSC生物學(xué)認(rèn)識的進展

20世紀(jì)90年代初，研究首次明確間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可作為滋養(yǎng)細(xì)胞支持造血系統(tǒng)發(fā)育。1992年有研究指出，MSC通過分泌多種生長因子——包括CSF-1、GM-CSF、G-CSF、IL-6等——促進造血干細(xì)胞分化為粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等血細(xì)胞系，奠定了MSC在微環(huán)境調(diào)控中的重要作用。

同年，Beresford團隊首次報道MSC具有多向分化潛能，可分化為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)地塞米松和1,25-二羥維生素D3可調(diào)控其分化方向。這一發(fā)現(xiàn)于1999年在《Science》得到進一步擴展，明確MSC可體外分化為脂肪、成骨和軟骨細(xì)胞，極大推動了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

隨著分離技術(shù)的進步，2000年智利大學(xué)實驗室首次從臍帶血中成功培養(yǎng)MSC，此后多個團隊陸續(xù)從脂肪、胎盤、羊膜等多種組織中分離出MSC。同時，研究者如Charbord開始系統(tǒng)探索MSC的表面標(biāo)志物，試圖通過CD45、HLA-DR等陰性標(biāo)志及CD29、CD44等陽性標(biāo)志實現(xiàn)其鑒定。

早在1993年，MSC的表面標(biāo)志物研究已初步系統(tǒng)化，包括CD10、CD44、VCAM-1等陽性表達，以及CD14、CD34、CD45等陰性標(biāo)志。這些工作為后續(xù)MSC的識別、純化和功能研究提供了重要基礎(chǔ)。

至21世紀(jì)中期，學(xué)界逐漸認(rèn)識到MSC的治療機制不僅依賴于多向分化，更涉及免疫調(diào)節(jié)與旁分泌作用。MSC可通過與T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等相互作用調(diào)控免疫反應(yīng)，并借助分泌細(xì)胞因子、外囊泡等介質(zhì)促進組織修復(fù)，這些機制為其在自身免疫病和移植物抗宿主病等臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

突破性進展：間充質(zhì)干細(xì)胞治療與臨床應(yīng)用的拓展

涉及間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的臨床研究在1990年代開始出現(xiàn)。1995年，首次有關(guān)于MSC的臨床研究被報道，當(dāng)時研究人員從惡性白血病患者的骨髓中分離并培養(yǎng)了貼壁的基質(zhì)細(xì)胞，隨后將這些細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，以評估其臨床療效并建立安全性概況。該研究是MSC研究的一個里程碑，推動了MSC研究從實驗室向?qū)嶋H臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。

2000年，研究人員將來源于人骨髓的MSC注射至妊娠65天和85天（相當(dāng)于人類妊娠145天）的羊胎兒腹腔中。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞在移植后可在不同組織中持續(xù)存在長達13個月。移植的人骨髓MSC在新生羊體內(nèi)分化為軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞。該研究清晰地展示了MSC的多向分化潛能。

MSC的強大免疫抑制特性在2002年得到證實，研究表明即使在同種異體或跨物種應(yīng)用中，也不會引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。隨后在2004年，Blanc等人首次發(fā)表了利用MSC治療難治性移植物抗宿主病（GVHD）的臨床研究，顯著推動了MSC在多種免疫性疾病中的臨床探索。MSC免疫抑制功能的發(fā)現(xiàn)，大大拓展了其在多種免疫相關(guān)疾病治療中的研究與應(yīng)用前景。

2011年，韓國批準(zhǔn)首個自體MSC產(chǎn)品Hearticellgram-AMI用于心肌梗死；

2011年7月，韓國食品藥品安全部批準(zhǔn)FCB Pharmicell開發(fā)的基于MSC的急性心肌梗死治療藥物Hearticell-AMI商業(yè)化。該療法使用患者自體骨髓MSC，經(jīng)局部冠狀動脈注射給藥，被稱為全球首個用于急性心肌梗死的自體MSC治療產(chǎn)品[2]。

2012年，Cartistem（臍帶血MSC治療軟骨損傷）和Cuepistem（脂肪MSC治療克羅恩病肛瘺）在韓國獲批；

• Cartistem——由MediPost開發(fā)，利用臍帶血MSC分離與培養(yǎng)，主要用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷。
• Anteogen Cuepistem——利用患者自體脂肪組織分離培養(yǎng)的MSC，適用于伴有肛瘺并發(fā)癥的復(fù)雜型克羅恩病治療。

2012年，加拿大有條件批準(zhǔn)Prochymal（現(xiàn)remestemcel-L）用于兒童GVHD；

在1990年代，Caplan教授及其團隊創(chuàng)立了Osiris治療公司，開發(fā)了MSC注射劑Prochymal。盡管全球首個MSC三期臨床試驗失敗，但該產(chǎn)品在2012年仍獲得加拿大有條件批準(zhǔn)，用于治療兒童急性難治性移植物抗宿主病（GVHD）。該臨床試驗的完整數(shù)據(jù)尚未匯總發(fā)表，但已有多篇文章對試驗失敗的原因進行分析，并探討了未來的發(fā)展方向。

影響MSC冷凍保存效果的因素包括：MSC的分離與培養(yǎng)方法、細(xì)胞質(zhì)量、群體異質(zhì)性以及供體健康狀況等。

盡管遭遇挫折，這一事件反而激發(fā)了對MSC本身更深入的研究。

因此，英國和歐盟分別在2012年和2014年修訂了治療指南，推薦MSC作為2–4級急性GVHD的三線療法。隨后，澳大利亞生物技術(shù)公司Mesoblast收購了Prochymal，將其更名為Ryocil（代號remestemcel-L），以推動進一步臨床試驗并擴展治療適應(yīng)癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

關(guān)于治療急性GVHD的干細(xì)胞新藥，中美均有一款新藥上市：

• 美國間充質(zhì)干細(xì)胞新藥定價了，總價155萬美元，是醫(yī)學(xué)突破還是富人特權(quán)？
• 里程碑：國內(nèi)首張間充質(zhì)干細(xì)胞藥品處方落地北京大學(xué)人民醫(yī)院

在日本，JCR制藥公司推出了remestemcel-L，并以Temcell品牌獲批上市；但在美國，F(xiàn)DA始終未批準(zhǔn)remestemcel-L的上市申請。

2018年，歐洲批準(zhǔn)Alofisel?（脂肪MSC）用于克羅恩病復(fù)雜肛瘺，成為歐洲首個獲批的異體MSC療法；

2016年7月，全球第二項涉及MSCs的III期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上[3]。這是一項多中心隨機對照試驗，研究藥物為Cx601，旨在治療伴有復(fù)雜肛瘺的克羅恩病患者。該試驗共納入212名受試者，其中107人接受AD-MSC（脂肪來源 MSC）治療，105人接受安慰劑。

結(jié)果顯示，接受AD-MSC治療的患者中有50%達到聯(lián)合緩解，而安慰劑組僅為34%，表明脂肪MSC治療的療效顯著優(yōu)于安慰劑。

2018年，針對Cx601治療克羅恩病復(fù)雜肛瘺的長期療效數(shù)據(jù)也被公布[4]。第52周時，Cx601組聯(lián)合緩解率為56.3%，顯著高于對照組的38.6%（P=0.01）；臨床緩解率分別為59.2%vs41.6%（P=0.013）。Cx601組不良事件發(fā)生率為76.7%，對照組為72.5%。

該三期臨床試驗結(jié)果顯示，Cx601在療效上明顯優(yōu)于對照組，從而推動其在歐洲聯(lián)盟于2018年3月、在日本于2021年10月獲得批準(zhǔn)，用于治療克羅恩病復(fù)雜肛瘺。研究結(jié)果表明，Alofisel（Cx601）為臨床提供了一種創(chuàng)新的治療方案，填補了治療空白。

隨后，在2018年10月至2021年4月期間，進行了一項針對14名伴有肛瘺的克羅恩病患者的Alofisel臨床隨訪試驗，治愈率為57.1%。

然而，2023年10月，武田公司公布了一項規(guī)模更大的隨機、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果，該試驗納入568名伴有肛瘺的克羅恩病患者。研究顯示，第24周聯(lián)合緩解的主要終點未達成，提示療效不足。結(jié)果，Alofisel于2024年12月從市場撤回。

2024年，美國FDA批準(zhǔn)remestemcel-L（Ryoncil）用于治療兒童類固醇難治性急性GVHD，成為美國首個獲批的異體MSC療法。

2024年12月18日，美國FDA批準(zhǔn)了首個可商業(yè)化使用的MSC療法，該療法基于多中心、單臂臨床試驗結(jié)果。此批準(zhǔn)標(biāo)志著創(chuàng)新細(xì)胞療法在治療嚴(yán)重威脅生命的疾病（包括兒科患者）方面取得了關(guān)鍵進展[5]。

該產(chǎn)品Ryoncil（Mesoblast公司開發(fā)的remestemcel-L）是一種同種異體骨髓MSC，曾多次被FDA拒絕批準(zhǔn)。其適應(yīng)癥為2個月及以上兒童的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。FDA的批準(zhǔn)為MSC行業(yè)注入了強大動力。

2025年1月2日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)我國首款干細(xì)胞治療藥品艾米邁托賽注射液上市！

“艾米邁托賽”獲批上市，不僅標(biāo)志著移植物抗宿主病患者迎來了全新的治療曙光，也預(yù)示著間充質(zhì)干細(xì)胞療法正式踏上了臨床應(yīng)用與商業(yè)化的嶄新征程。

以此為契機，國內(nèi)目前已有多個進入臨床Ⅲ期的干細(xì)胞療法試驗正加速推進，預(yù)示著干細(xì)胞療法有望在多個適應(yīng)證領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。

總結(jié)與未來展望

MSC研究歷史已逾六十年，從理論發(fā)現(xiàn)發(fā)展到臨床應(yīng)用（見圖1）。如今，MSC處于再生醫(yī)學(xué)的前沿，為多種疾病提供潛在治療方案（見表1、表2）。該領(lǐng)域仍在持續(xù)演進，研究方向包括優(yōu)化MSC來源、改進分化技術(shù)，以及開發(fā)復(fù)雜疾病的新型應(yīng)用。

未來，MSC療法的發(fā)展可能將受到基因工程、生物材料及個性化醫(yī)療進展的推動，使這一領(lǐng)域成為令人振奮且快速發(fā)展的前沿方向。

MSC產(chǎn)品名稱	公司	批準(zhǔn)國家	年	適應(yīng)癥	細(xì)胞來源	移植途徑	頻率	劑量
Hearticellgram-AMI	Pharmicell 有限公司	韓國	2011	急性心肌梗死	自體骨髓	冠狀動脈注射	單次注射；可考慮再次給藥	體重60公斤以下：10毫升/5×107 個細(xì)胞；61～80公斤：14毫升/7×107 個細(xì)胞；81公斤以上：18毫升/9×109 個細(xì)胞
Cartistem	美迪波斯特有限公司	韓國	2012	膝關(guān)節(jié)軟骨缺損	異基因UC	局部管理（手術(shù)區(qū)域）	單次注射；可考慮再次給藥	2.5×106個細(xì)胞/500 μL/cm2（膝關(guān)節(jié)軟骨缺損大小）
Cupistem	安特羅金有限公司	韓國	2012	克羅恩氏瘺	自體骨髓	局部管理（手術(shù)區(qū)域）	單次注射；可考慮再次給藥	瘺管表面積每平方厘1×107 個細(xì)胞
Prochymal	Osiris Therapeutics Inc.、Mesoblast Ltd.	加拿大	2012	移植物抗宿主病 (GVHD)	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次	108單位/15毫升
Neuronata-R	Corestem公司	韓國	2014	肌萎縮側(cè)索硬化癥	自體骨髓	鞘內(nèi)注射	每月兩次	4.0×107 個細(xì)胞/4 毫升
Temcell HS	JCR制藥公司	日本	2015	移植物抗宿主病 (GVHD)	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次，持續(xù)四周	2×106個細(xì)胞/公斤體重/18 毫升
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	骨關(guān)節(jié)炎	同種異體骨髓	關(guān)節(jié)內(nèi)注射	單次注射；可考慮再次給藥	2500萬到1.5億個細(xì)胞
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	嚴(yán)重肢體缺血	同種異體骨髓	肌肉注射	單次注射；可考慮再次給藥	2億到4億個細(xì)胞
Alofisel	TiGenix NV/武田	歐洲聯(lián)盟	2018	克羅恩病中的復(fù)雜性肛周瘺	同種異體脂肪	50% 進入瘺管壁，其余進入周圍組織	單次注射；可考慮再次給藥	1.2億個細(xì)胞
Stemirac	尼普羅公司	日本	2018	脊髓損傷	自體骨髓	靜脈注射	單次注射；可考慮再次給藥	損傷后3-8周內(nèi)5000 萬至2億個細(xì)胞
Mesestrocell	細(xì)胞技術(shù)制藥公司	伊朗	2018	骨關(guān)節(jié)炎	同種異體骨髓	關(guān)節(jié)內(nèi)注射	單次注射	2×107個細(xì)胞/膝蓋
Vartocell	細(xì)胞技術(shù)制藥公司	伊朗	2020	痙攣性腦癱	異基因UC	鞘內(nèi)和冠狀動脈內(nèi)注射	不適用	2×107個細(xì)胞
Akuugo	三生株式會社	日本	2024	腦外傷引起的慢性運動性癱瘓	同種異體骨髓	病灶內(nèi)注射	單次注射	5×106個細(xì)胞
Ryoncil	Mesoblast	美國	2024	SR-aGVHD	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次，連續(xù)4周	2×106細(xì)胞/千克
Aimmexitocel	Platinum Life	中國	2025	SR-aGVHD	異基因UC	靜脈注射	每周兩次，連續(xù)4周或8周	1×106細(xì)胞/千克

總而言之，這篇全面的綜述為MSCs研究的現(xiàn)狀及其在變革再生醫(yī)學(xué)和免疫介導(dǎo)炎癥疾病領(lǐng)域的潛力提供了寶貴的見解。

參考資料：[1]:Han, X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 10, 262 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02313-9

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