神經系統疾病（如卒中、阿爾茨海默病）的病理進程與神經發生障礙密切相關，其中神經干細胞（NSCs）在腦室-腦室下區（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區（SGZ）的功能失調導致神經元再生受損，進而引發認知衰退與神經功能缺失。間充質干細胞（MSCs）雖因其定向遷移與多向分化潛能成為再生醫學熱點。

間充質干細胞通過神經發生治療神經系統疾病：機制與轉化前景

近日，國際權威期刊雜志《神經學前沿》發表了一篇“間充質干細胞在治療神經系統疾病中的治療作用：從科學計量學研究到深入綜述”[1]。

該綜述研究旨在采用Web of Science核心合集數據庫作為數據源。來分析理解神經發生的諸多過程和機制，以及間充質干細胞作為影響神經發生的病理事件的積極貢獻者所發揮的作用。

結果表明：間充質干細胞治療卒中主要體現在三個方面：神經環路重建、線粒體移植和細胞外囊泡移植。間充質干細胞治療阿爾茨海默病主要體現在抑制神經炎癥、小膠質細胞改變、β淀粉樣蛋白清除、自噬功能恢復和血腦屏障（BBB）功能修復五個方面。

最后，我們對MSCs的未來研究進行了展望。

神經發生的核心機制與治療意義

神經發生是神經干細胞（NSC）在大腦兩個特定區域——腦室-腦室下區（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區（SGZ）——生成全新功能神經元的關鍵生物學過程。該機制不僅介導神經元可塑性、維持中樞神經系統（CNS）穩態，還支撐認知功能。當此過程受阻時，將引發腦功能損傷并導致亨廷頓病（HD）、帕金森病（PD）等神經系統疾病，以及抑郁癥、精神分裂癥等精神障礙。

鑒于細胞治療在促進神經發生方面的顯著潛力，其已成為理想干預策略。其中間充質干細胞（MSC）作為生物醫學研究最常用的干細胞類型，具有向損傷及炎癥部位定向遷移的特性，但關于MSC調控神經發生的系統綜述尚屬空白。

科學計量學的創新應用

為全面解析神經發生的多重機制及MSC在病理事件中作為活性參與者對神經發生的影響，本研究采用科學計量學方法系統分析相關文獻。該學科通過統計與數學模型預測趨勢、量化數據關聯并開展回顧性研究，其融合統計學、數學與文獻計量學的跨學科特性，能精準定位領域研究焦點并指引未來方向。基于此，我們運用科學計量學深入探究間充質干細胞在神經發生中的核心作用機制。

方法：搜索是在Web of Science核心集合數據庫中進行的，搜索截止到2024年4月30日，標題為“間充質干細胞”，主題為“神經發生”。論文流程圖如圖1所示。

間充質干細胞在治療神經系統疾病中的作用結果

截至2024年4月30日，從Web of Science核心合集數據庫中共檢索到407篇關于MSCs促進神經發生治療作用的文獻，平均每篇文獻被引用35.14次。

第一篇關于MSCs促進神經發生治療作用的文章發表于2008年，該文主要探討了骨髓間充質干細胞與Rett綜合征的凋亡（圖2a）。

（a）按年份劃分的出版物數量。（b）按國家或地區劃分的出版物數量。（c）國家或地區的合作關系。（d）按期刊劃分的出版物數量。

大部分文章發表于2015年和2020年，其中被引用次數最多的年份為2015年。目前，MSCs促進神經發生治療作用領域的研究正在不斷深入。

國家/地區分布與協作網絡

本研究涵蓋46個國家/地區的學術成果，中國以最高發文量領先，其次為美國、韓國、伊朗、中國臺灣、印度、日本、以色列和德國（圖2b）。國家合作網絡圖譜（圖2c）清晰呈現了國際科研合作的緊密關聯，反映該領域的全球化研究態勢。

期刊載文特征與高影響力文獻

200種期刊刊載了全部相關文獻，載文量前十期刊如圖2d所示。其中《International Journal of Molecular Sciences》相關性最高，《Stem Cell Research & Therapy》發文量居次，重要期刊還包括《Cell Transplantation》《Neural Regeneration Research》等。MSCs促進神經發生治療作用的被引頻次前10篇論文如表1所示。

榜首研究報道了自體MSCs靜脈移植治療缺血性卒中的長期療效；次位文獻揭示MSCs對大鼠腦缺血后血管生成與神經發生的調控作用，另有研究闡明MSCs在帕金森病及腦創傷中的神經保護機制。表2所列高被引參考文獻為本領域奠基性成果，為后續研究提供重要導向。

關鍵詞爆發特征與機制聚焦

關鍵詞爆發分析（圖3a）顯示：細胞外囊泡（強度6.05，2018-2024）、藥物遞送（強度3.8，2019-2024）、炎癥（強度3.37，2013-2024）為近十年研究熱點，多巴胺能神經元（2011-2017）與祖細胞（2008-2012）則代表早期焦點。這表明MSCs調控神經發生的機制研究集中于炎癥應答與氧化應激通路，尤其關注其對祖細胞分化的影響。

關鍵詞共現網絡與疾病關聯

共現網絡圖譜（圖3b）將關鍵詞聚類為彩色簇群，”認知”作為跨簇核心節點，提示MSCs可能通過神經發生影響認知功能。中樞疾病關鍵詞簇顯示：卒中、創傷性腦損傷、帕金森病及阿爾茨海默病構成核心研究疾病譜。基于此，我們專項檢索MSCs通過神經發生治療中樞疾病的文獻，最終在407篇納入文章中確認卒中與阿爾茨海默病相關研究占比最高。

間充質干細胞在神經發生中的作用機制

MSCs因其極佳的可及性、體內增殖能力和獨特的免疫原性，成為再生醫學領域極具吸引力的候選對象。此外，這些多能細胞還表現出卓越的環境適應性和分泌能力。MSCs遷移和吸收至不同組織的能力備受關注。我們的文獻計量學研究闡明了MSCs參與治療AD和中風的過程。圖4展示了MSCs在治療中風和阿爾茨海默病中的機制。

間充質干細胞治療中風

中風是一種嚴重的腦血管疾病，因腦血流中斷而引起，導致神經功能和認知功能障礙。中風可促進NSC增殖，并促使新形成的神經母細胞從SVZ遷移到缺血邊界周圍區域。此外，中風還會促進這些神經母細胞轉化為完全發育的神經元。

研究結果表明，促進腦神經發生可作為缺血性腦損傷患者康復治療的潛在目標。最近的研究表明，注射MSCs可減輕缺血后腦梗死的程度，促進腦功能恢復。然而，中風后身體自身產生的新神經元的數量和替換能力有限。

神經回路重建機制：MSCs雖可在體外分化為神經細胞，但移植后產生的神經元標志物陽性細胞缺乏成熟形態與電壓門控離子通道，表明神經直接替代并非主要治療機制。值得注意的是，MSCs通過增強內源性神經發生發揮作用：

• ①促進SVZ/SGZ區神經祖細胞向梗死區遷移并提升其存活率，Song等證實MSC治療組小鼠梗死周圍皮質神經網絡電活動顯著增強；
• ②上調SDF-1和多聚唾液酸化酶引導神經母細胞定向遷移；
• ③抑制膠質瘢痕形成：降低Nogo-A表達及星形膠質細胞反應性，同時增加GAP-43表達并減少軸突生長抑制蛋白；
• ④刺激髓鞘再生：提升少突膠質祖細胞數量及髓鞘堿性蛋白水平。

線粒體轉移機制：MSCs通過隧道納米管（TNT）向受損細胞轉移健康線粒體。

• 轉移路徑：缺氧條件下與內皮細胞形成TNT結構，實現功能性線粒體單向遷移；
• 體內驗證：移植至梗死區的MSCs成功將線粒體遞送至微血管內皮細胞，促進血管新生并改善神經功能，該過程可被TNT抑制劑阻斷；
• 調控關鍵：神經元氧化損傷觸發Miro1蛋白（Rho-GTPase線粒體變體）上調，其過表達使MSCs線粒體轉運效率提升1.4倍，移植過表達Miro1的MSCs顯著改善大鼠神經元功能。該機制依賴細胞直接接觸，跨膜分離則效果喪失。

細胞外囊泡介導機制：MSCs分泌的納米級膜結構囊泡（MSC-EVs）攜帶生物活性物質：

• 功能修復：靜脈注射EVs提升軸突/突觸蛋白密度，改善運動功能并降低神經損傷評分；
• 免疫調節：抑制M1型小膠質細胞活化，促進抗炎因子TGF-β/IL-10釋放；

microRNA核心作用：miR-184/miR-210劑量依賴性促進血管生成與神經發生；

miR-455-3p通過靶向PDCD7減輕神經元損傷；miR-126過表達EVs使神經/血管新生標記物陽性細胞增加2.3倍。

間接修復：miR-133b修飾的EVs激活星形膠質細胞旁分泌，顯著促進軸突生長。

間充質干細胞與阿爾茨海默病

AD的特征是β淀粉樣肽沉積增加和NFT中過度磷酸化的tau聚集。然而，臨床癥狀隨腦損傷區域而異。典型的臨床癥狀包括情景記憶和執行功能的進行性衰退。

最近，MSCs因其遷移和促進損傷修復的能力而作為可能的細胞治療工具引起了廣泛關注。MSCs通過釋放神經營養因子和調節血管生成的蛋白質來促進神經功能恢復和新血管形成。接下來，我們總結MSCs在AD治療中的作用。

神經保護與多重作用機制

抑制神經炎癥：MSCs通過調節小膠質細胞極化（M1促炎型→M2抗炎型），降低促炎因子（如IL-1β、TNF-α），同時提升抗炎因子（如IL-10、TGF-β）水平。

例如：移植人臍帶血MSCs的AD模型小鼠中，小膠質細胞活性降低40%，炎性物質釋放減少；經鼻給藥的MSCs使AD大鼠海馬區炎癥因子下降逾60%。

清除Aβ病理沉積

• 酶激活途徑：MSCs分泌的刺鼠相關肽可提升蛋白酶體活性3倍，加速Aβ降解；
• 增強自噬：通過上調LC3-II和Beclin-1蛋白表達，促進自噬溶酶體清除Aβ，效率提升2.8倍；
• 抑制Tau毒性：MSCs降低tau蛋白磷酸化水平60%，減少神經纖維纏結。

修復血腦屏障（BBB）與血管新生

• MSCs分化為內皮細胞，修復滲漏的BBB，提升血管密度1.8倍；
• 分泌血管內皮生長因子（VEGF），改善腦血流灌注，如臨床試驗中血清sTIE2水平下降49%，提示血管穩定性增強。

促進神經再生與突觸重塑

• 激活內源性神經干細胞，增加海馬區神經祖細胞數量，改善神經網絡連接；
• 通過外泌體遞送miR-126等分子，促進突觸蛋白表達，軸突密度提升40%。

間充質干細胞治療神經系統疾病療效的增強策略

目前的給藥途徑包括靜脈內、心室內和鼻腔給藥，但給藥時機仍有待探索。雖然 MSCs 是中樞神經系統再生的有希望的候選者，但較低的治療效果限制了它們的臨床應用。

通過優化培養條件與移植方案可顯著提升MSCs療效：

培養環境調控：低氧環境及促炎刺激使MSCs分泌的HGF/VEGF等再生因子提升2-3倍，三維培養進一步強化營養因子釋放

精準移植策略：

• 最佳途徑：腦室內移植較靜脈/腦實質注射更有效促進中樞再生。
• 時間窗口：腦損傷后2-7天移植神經保護效果最佳。

功能增強技術：通過基因編輯（如過表達CXCR4）或預激活處理，可提升MSCs歸巢效率40%

基于上述機制研究，臨床轉化需重點解決三大安全性問題。

間充質干細胞移植治療神經系統疾病的安全性應注意哪些問題？

1、劑量依賴性風險與防控策略

MSCs移植在卒中模型中雖顯示神經保護作用，但仍存在三類風險：

• 血管并發癥：動脈內輸注超量（>1×10?）可致大腦中動脈血流下降35%，引發微栓塞。靜脈途徑栓塞風險最高，改用腹腔移植使發生率降低80%；
• 病理沉積：靜脈注射后48小時丘腦Aβ沉積增加50%，鈣化面積擴大3.2倍，直接導致42天后運動功能下降40%；
• 劑量標準缺失：腦實質內移植過量影響細胞存活率，血管內給藥劑需按疾病類型個性化調整。

關鍵防控：嚴格將動脈輸注劑量控制在≤1×10?（安全閾值），并優選非血管途徑。

2、特殊風險與免疫矛盾

• 急性卒中禁忌：大劑量移植導致器官灌注不足，異體細胞存在生物穩定性風險。
• 免疫排斥悖論：未處理異體MSCs排斥率<5%，但經體外許可化處理的WJMSC因免疫原性增強，排斥率驟升至70%。

結論：通過精準劑量控制（如卒中24小時窗）、規避血管途徑、禁用許可化處理，可顯著降低風險。

間充質干細胞治療神經系統疾病的臨床試驗

骨髓來源的細胞在安全性和初始療效方面顯示出良好的前景。一些I期和II期臨床試驗已經開始，使用來自MSCs的細胞群 (表3)。

早期結果顯示，靜脈注射MSCs不會產生顯著的副作用，但可以改善功能測量，如Barthel指數 (BI)、美國國立衛生研究院卒中評分 (NIHSS) 和改良Rankin量表 (MRS) 。缺血性卒中患者靜脈自體MSCs移植的長期隨訪研究表明，沒有觀察到顯著的副作用，并且與對照組相比，隨訪MRS評分降低。

Lalu等人的薈萃分析。表明MSC療法似乎是安全的，但根據目前的臨床試驗，MSC與短暫性發熱之間存在顯著關聯，因此需要進一步進行更大規模的對照臨床試驗，并嚴格報告不良事件，以進一步確定MSC的安全性。

這些研究使用了在MSC移植前在培養中擴增的自體MSC。雖然沒有報告產品副作用，但細胞在自體血清中擴增，導致細胞擴增更快，并減少了對異質污染的擔憂。

結論和未來展望

本綜述提出了一種新方法，通過科學計量分析探索間充質干細胞（MSCs）對神經發生的治療作用，旨在發現新的研究熱點。基于科學計量研究的結果，進行了深入而全面的綜述。

這是第一篇總結間充質干細胞對中風和阿爾茨海默癥（AD）治療作用的綜述，從而為其治療提供了一個新穎獨特的視角。

闡明MSCs在與精神和神經系統疾病（包括伴有神經源性信號通路和與成人神經發生有關的因素的惡化的中風和阿爾茨海默癥）相關的NSCs增殖和分化中的調控作用的潛在機制至關重要。闡明不同神經系統疾病中復雜信號通路的總體概況，有助于加深對MSCs功能重要性的理解。 

我們認為未來的研究方向主要體現在兩個方面：

1、機制驅動研究：明確MSCs在特定疾病中的靶點（如旁分泌因子和外泌體），并開發替代療法（如細胞外囊泡），以減少對完整細胞的依賴。

2、動態調控技術：設計“智能響應”的MSCs，并通過光遺傳學或藥物誘導系統在特定時間或微環境中激活其功能。

主要參考資料：

[1]Wang Q, Jiang W, Feng Y, Li L, Chu L, Fang Y. Therapeutic role of mesenchymal stem cells in neurogenesis for management of neurological disorders: a scientometric study to an in-depth review.Front Neurol.2025Jun16;16:1588535.doi: 10.3389/fneur.2025.1588535. PMID: 40589994; PMCID: PMC12206825.

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