全球約5.4億糖尿病患者中，超過40%會發展為糖尿病腎病（DKD），而腎病綜合征（NS）的年發病率已達2-7例/10萬人——這兩大腎臟疾病正吞噬著數百萬人的腎功能。盡管RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑等藥物可延緩疾病進展，但約30%患者仍會不可逆地走向終末期腎病（ESRD）。在傳統治療遭遇瓶頸之際，間充質干細胞（MSCs）憑借其獨特的抗炎、免疫調節與組織修復能力，正在改寫腎臟再生醫學的格局。

間充質干細胞雙效修復腎臟！糖尿病腎病&腎病綜合征的數據公布！

新的臨床研究表明，間充質干細胞 (MSC) 療法可能通過免疫調節對糖尿病腎病或腎病綜合征患者產生積極的臨床效果。這些試驗表明該療法是安全的，但不良反應凸顯了需要仔細檢查MSC的來源和功能屬性。

間充質干細胞（MSCs）因其促血管生成、抗炎、組織修復及免疫調節特性，通過旁分泌、內分泌或自分泌機制發揮多樣化治療作用。盡管MSCs療法在腎病領域展現潛力，但其安全性與有效性仍存爭議。目前ClinicalTrials.gov注冊的11項試驗正探索MSCs在糖尿病腎病（DKD）或腎病綜合征中的治療潛力（補充表1），但現有臨床數據極為有限。值得欣慰的是，兩項近期Ⅰ期試驗為MSCs療法的安全性提供了初步證據^[1]，并增強了細胞治療在腎臟疾病中的應用信心^[2]。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的臨床應用

DKD是導致腎衰竭的主要病因。早期研究證實，異體間充質前體細胞療法（rexlemestrocel-L）在重癥DKD患者中具有安全性，60周隨訪期內未發現持續性供體特異性抗HLA抗體^[3]。

值得注意的是，亞組分析顯示基線估算腎小球濾過率（eGFR）>30ml/min/1.73m2的患者可能從MSCs治療中獲益最大。NEPHSTROM試點研究（NCT02585622）2不僅確認了低劑量（80×10?）異體MSCs（ORBCEL-M）在DKD中的安全性，還表明該干預可減緩eGFR下降速度，并通過維持循環調節性T細胞（Treg）、降低自然殺傷T細胞水平及穩定炎癥單核細胞亞群發揮免疫調節作用。重要的是，目前對MSCs的最佳劑量策略尚未達成共識。NEPHSTROM研究已設計為劑量-反應試驗，后續數據將明確細胞劑量、療效與不良反應的關系。

間充質干細胞治療腎病綜合征的臨床應用

在腎病綜合征中，糖皮質激素是主要治療選擇，但其副作用可能降低患者生活質量并增加感染風險。MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新數據3顯示，自體骨髓源性MSCs可安全減少重癥激素依賴性腎病綜合征兒童的復發。此外，MSCs治療還具有免疫調節益處，包括減少總CD19?、成熟及記憶B細胞，增加Treg細胞（峰值出現在3-6個月后逐漸下降）。這種短暫效應提示可能需要重復輸注MSCs以維持療效。

另一項研究報道，三次輸注1.5×10?細胞/kg的異體臍血源性MSCs（EudraCT 2011-001387-21）對多藥耐藥腎病綜合征治療安全，11例患者中3例實現部分或完全緩解，但治療未顯著影響整體蛋白尿或Treg細胞計數^[4]（可能因多藥耐藥腎病綜合征的復雜性）。

安全性是間充質干細胞療法的首要關注點。

與MESNEPH數據3一致，Meta分析強調MSCs輸注與短暫發熱相關，可能與其免疫調節作用有關。總體而言，MSCs似乎不會增加感染、血栓栓塞事件、惡性腫瘤或異位組織形成風險?。

“罕見但嚴重的不良反應凸顯了評估患者心臟狀態和血栓風險的必要性”

這些新的臨床試驗報告23也重新激發了對MSCs來源（自體vs異體）與治療結局的關注。在體外實驗中，特發性腎病綜合征（INS）患者來源的MSCs仍保留其增殖能力、免疫表型及分化潛能。這些細胞不僅能抑制T/B細胞增殖，還可保護阿霉素損傷的足細胞?。

實際上，MESNEPH 研究3顯示自體MSCs移植展現出可喜的免疫學優勢。然而，自體 MSCs 的擴增耗時且難以實時完成，且某些情況下（尤其是老年個體），自體 MSCs 的內在特性改變可能影響其功能并限制臨床應用。年齡似乎是影響 MSCs 功能（包括增殖與再生能力）的關鍵因素，兒童供體來源的MSCs可能比成人更具功能活性1。

相比之下，異體MSCs需經過嚴格篩選與測試（包括轉錄組學和免疫調節評估），以確保其作為多受體供體細胞的適用性。盡管體外實驗顯示異體MSCs免疫原性較低，但它們并非完全免疫惰性，仍可能引發免疫識別?。鑒于NEPHSTROM 研究中1例受體出現低滴度抗HLA抗體，需進一步研究異體MSCs引發的免疫反應，并可能需要通過工程改造或替代策略降低排斥風險。例如，沃頓膠MSCs因低表達MHC II類分子和優異的免疫調節特性而具有潛力 1?（圖1）。最后，受體免疫狀態及腎臟病理類型的差異也可能影響MSCs治療的效果。

“有必要對同種異體MSCs引起的免疫反應進行進一步研究”

MSC治療DKD和腎病綜合征的臨床試驗正在進行第1和第2階段，這既帶來了機遇，也帶來了挑戰。顯然，國際細胞與基因治療協會設定的MSC最低標準無法滿足臨床要求，因為它們主要依賴于細胞表型特征，而不是考慮MSC的來源、功能特征或血管相容性。仔細評估細胞特征、全面收集患者病史、延長隨訪期和謹慎選擇隊列可能會產生數據，為選擇可能受益于MSC治療的患者提供參考。

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